Белок в моче при гранулематозе вегенера

Гранулематоз Вегенера – системный гранулематозно-некротический гигантоклеточный васкулит, который первоначально поражает верхние и нижние дыхательные пути, а в дальнейшем – почки.

Достоверных статистических данных о заболеваемости гранулематозом Вегенера и его распространенности нет. Болезнь чаще наблюдается у мужчин молодого и среднего возраста, практически не встречается в детском возрасте.

Точные причины возникновения гранулематоза Вегенера неизвестны. Учитывая, что в крови при рассматриваемом заболевании обнаруживаются иммунные комплексы, его относят к аутоиммунным патологиям. Предположительно, болезнь развивается в результате ошибки иммунной системы, вследствие которой ткани сосудистых стенок воспринимаются иммунной системой как чужеродные и подлежат разрушению. К этому могут привести различные воспалительные процессы, в том числе инфекционные.

Иммунная система, определяя собственную ткань как чужеродную, вырабатывает к ней антитела. Антитела повреждают стенки кровеносных сосудов, что влечет образование участков воспаления, то есть гранулем. Постепенно увеличиваясь в размере, гранулемы закрывают просвет сосуда. В итоге нарушаются кровоснабжение тканей, процессы тканевого дыхания и метаболизма.

В зависимости от степени распространения патологических изменений выделяют две формы гранулематоза Вегенера:

локализованную. Поражается преимущественно верхний отдел дыхательной системы, что проявляется осиплостью голоса, частыми носовыми кровотечениями, образованием в полости носа кровянистых корочек, упорным ринитом;
генерализованную. Характерны обширные системные проявления (лихорадка, абсцедирующие пневмонии, суставно-мышечные боли, нарастание признаков почечной, сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности).

Прогноз при гранулематозе Вегенера при отсутствии адекватного и своевременного лечения крайне неблагоприятный. Более 90% больных погибают в первые два года от момента постановки диагноза.

В клинической картине гранулематоза Вегенера выделяют несколько стадий:

Риногенный гранулематоз (гранулематозно-некротический васкулит). Развиваются язвенно-некротический или гнойно-некротический риносинусит, назофарингит, ларингит, деструктивные изменения глазницы и носовой перегородки.
Легочный гранулематоз. Патологический процесс захватывает легочную ткань.
Генерализованный гранулематоз. Поражаются нижние отделы дыхательной системы, сердечно-сосудистая система, органы пищеварительного тракта и почки.
Терминальный гранулематоз. Развивается почечная и (или) легочная недостаточность. Летальный исход наступает в течение года от момента перехода заболевания в терминальную стадию.

К общим симптомам гранулематоза Вегенера относятся:

повышение температуры тела с ознобом;
выраженная слабость;
гипергидроз (повышенная потливость);
боли в суставах и мышцах;
потеря массы тела.

У 90% пациентов гранулематоз Вегенера проявляется поражением верхнего отдела дыхательной системы. Формируется хронический ринит, устойчивый к проводимой терапии, который сопровождается гнойно-кровянистым отделяемым. На слизистой оболочке носовой полости образуются язвенные дефекты. Постепенно увеличиваясь в размере, они приводят к перфорации носовой перегородки, седловидной деформации носа. Наличие гранулематозно-некротических изменений также выявляется в придаточных пазухах носа, наружных слуховых проходах, трахее, гортани и полости рта.

У 2/3 пациентов заболевание сопровождается образованием в легких деструктивных полостей, упорным кашлем, кровохарканьем.

Вовлечение в патологический процесс сосудов почек приводит к развитию гломерулонефрита, а в дальнейшем – почечной недостаточности.

Кожные симптомы гранулематоза Вегенера заключаются в появлении геморрагической сыпи, элементы которой склонны к некротизации.

Могут также поражаться глаза, нервная система, миокард, коронарные артерии.

При подозрении на гранулематоз Вегенера проводят инструментально-лабораторное обследование:

общий анализ крови (на тромбоцитоз, ускорение СОЭ, нормохромную анемию);
общий анализ мочи (выявляются микрогематурия, протеинурия);
биохимический анализ крови (на повышение гаптоглобина, серомукоида, фибрина, мочевины, креатинина, γ-глобулина);
рентгенография легких (на плевральный экссудат, полости распада, инфильтраты);
иммунодиагностика (устанавливаются снижение уровня комплемента, присутствие антинейтрофильных антител, антигенов класса HLA – B8, B7, DR2 и DQW7).

При необходимости в диагностике гранулематоза Вегенера используют и другие методы: например, компьютерную томографию или биопсию тканей верхних дыхательных путей с последующим гистологическим анализом.

Гранулематоз Вегенера чаще наблюдается у мужчин молодого и среднего возраста, практически не встречается в детском возрасте.

Основной метод лечения гранулематоза Вегенера – иммуносупрессивная терапия, которая проводится комбинацией циклофосфамида и преднизолона. По мере улучшения состояния пациента их дозировку постепенно снижают до полной отмены. После этого пациенту назначают метотрексат длительным курсом (1,5-2 года).

В терапии генерализованной формы гранулематоза Вегенера применяют методы экстракорпоральной гемокоррекции:

экстракорпоральную фармакотерапию;
каскадную фильтрацию плазмы;
плазмаферез;
криоаферез.

Прогрессирующее течение гранулематоза Вегенера может осложняться:

кровохарканьем;
глухотой;
деструкцией костей лицевого черепа;
гангреной стоп;
образованием участков некроза в паренхиме легких;
вторичными инфекциями на фоне иммуносупрессивной терапии;
почечной недостаточностью.

У 90% пациентов гранулематоз Вегенера проявляется поражением верхнего отдела дыхательной системы.

Прогноз при гранулематозе Вегенера при отсутствии адекватного и своевременного лечения крайне неблагоприятный. Более 90% больных погибают в первые два года от момента постановки диагноза.

На фоне иммуносупрессивной терапии у 85% больных отмечается значительное улучшение, у 75% больных заболевание переходит в стадию ремиссии. Более чем в половине случаев ремиссия длится около года, после чего наступает обострение.

У 13% пациентов болезнь оказывается устойчивой к проводимой иммуносупрессивной терапии и отличается постоянно прогрессирующим течением.

Ввиду того, что точная причина возникновения гранулематоза Вегенера неизвестна, меры по его профилактике не разработаны.

Образование: окончила Ташкентский государственный медицинский институт по специальности лечебное дело в 1991 году. Неоднократно проходила курсы повышения квалификации.

Опыт работы: врач анестезиолог-реаниматолог городского родильного комплекса, врач реаниматолог отделения гемодиализа.

Информация является обобщенной и предоставляется в ознакомительных целях. При первых признаках болезни обратитесь к врачу. Самолечение опасно для здоровья!

В нашем кишечнике рождаются, живут и умирают миллионы бактерий. Их можно увидеть только при сильном увеличении, но, если бы они собрались вместе, то поместились бы в обычной кофейной чашке.

Желудок человека неплохо справляется с посторонними предметами и без врачебного вмешательства. Известно, что желудочный сок способен растворять даже монеты.

Ученые из Оксфордского университета провели ряд исследований, в ходе которых пришли к выводу, что вегетарианство может быть вредно для человеческого мозга, так как приводит к снижению его массы. Поэтому ученые рекомендуют не исключать полностью из своего рациона рыбу и мясо.

Самое редкое заболевание – болезнь Куру. Болеют ей только представители племени фор в Новой Гвинее. Больной умирает от смеха. Считается, что причиной возникновения болезни является поедание человеческого мозга.

Общеизвестный препарат «Виагра» изначально разрабатывался для лечения артериальной гипертонии.

По статистике, по понедельникам риск получения травм спины увеличивается на 25%, а риск сердечного приступа – на 33%. Будьте осторожны.

Раньше считалось, что зевота обогащает организм кислородом. Однако это мнение было опровергнуто. Ученые доказали, что зевая, человек охлаждает мозг и улучшает его работоспособность.

Человеческие кости крепче бетона в четыре раза.

Если бы ваша печень перестала работать, смерть наступила бы в течение суток.

Во время работы наш мозг затрачивает количество энергии, равное лампочке мощностью в 10 Ватт. Так что образ лампочки над головой в момент возникновения интересной мысли не так уж далек от истины.

74-летний житель Австралии Джеймс Харрисон становился донором крови около 1000 раз. У него редкая группа крови, антитела которой помогают выжить новорожденным с тяжелой формой анемии. Таким образом, австралиец спас около двух миллионов детей.

В Великобритании есть закон, согласно которому хирург может отказаться делать пациенту операцию, если он курит или имеет избыточный вес. Человек должен отказаться от вредных привычек, и тогда, возможно, ему не потребуется оперативное вмешательство.

Согласно мнению многих ученых, витаминные комплексы практически бесполезны для человека.

Препарат от кашля «Терпинкод» является одним из лидеров продаж, совсем не из-за своих лечебных свойств.

Стоматологи появились относительно недавно. Еще в 19 веке вырывать больные зубы входило в обязанности обычного парикмахера.

Про псориаз важно понимать, что это системная болезнь, а не только кожная проблема. Связано это заболевание со сбоями в работе иммунной системы и поражает оно т.

источник

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

При естественном течении в отсутствие терапии ANCA-ассоциированные васкулиты имеют неблагоприятный прогноз: до внедрения в клиническую практику иммуносупрессивных препаратов в первый год болезни умирали 80% больных гранулематозом Вегенера. В начале 70-х годов XX века, до широкого использования цитостатических лекарств, 5-летняя выживаемость составляла 38%. При использовании иммуносупрессивного лечения гранулематоза Вегенера прогноз этого заболевания изменился: применение агрессивных терапевтических режимов позволяет добиться эффекта у 90% больных, из них у 70% отмечают полную ремиссию с восстановлением функции почек или её стабилизацией, исчезновением гематурии и экстраренальных признаков болезни.

Поскольку прогноз зависит от срока начала лечения гранулематоза Вегенера, основной принцип терапии состоит в её раннем начале, даже если отсутствуют данные морфологического и серологического исследований.

Лечение ANCA-ассоциированных васкулитов с поражением почек имеет 3 фазы: индукцию ремиссии, поддерживающую терапию и лечение обострений. Лучшие результаты получены при лечении циклофосфамидом в сочетании с глюкокортикоидами.

Индукция ремиссии.
- Для индукции ремиссии применяют пульс-терапию метилпреднизолоном в дозе 500-1000 мг внутривенно в течение 3 сут с последующим назначением преднизолона внутрь в дозе 1 мг/кг массы тела в сутки на срок не менее 1 мес. Затем дозу преднизолона постепенно снижают до поддерживающей: к 6 мес лечения — 10 мг/сут.
- Циклофосфан назначают в виде пульс-терапии по 800-1000 мг внутривенно 1 раз в месяц ежемесячно или внутрь в дозе 2-3 мг/кг массы тела в сутки (150-200 мг/сут) в течение 4-6 мес.
- На начальном этапе лечения оправдано одномоментное проведение «пульс»-терапии метилпреднизолоном и циклофосфаном. Дозы препарата зависят от тяжести состояния больного, выраженности почечной недостаточности: метилпреднизолон назначают в дозе не более 500 мг внутривенно в течение 3 сут, циклофосфан — по 400-600 мг внутривенно однократно у больных с тяжёлой артериальной гпертензией, электролитными нарушениями, со скоростью клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин, у пациентов, склонных к развитию инфекций и цитопении. Интервалы между проведением сеансов пульс-терапии в подобных ситуациях следует уменьшить до 2-3 нед.
Поддерживающее лечение гранулематоза Вегенера.
- Если через 6 мес лечения достигнута ремиссия заболевания, дозу циклофосфана уменьшают до поддерживающей (100 мг/сут), которую пациент принимает ещё не менее 1 года. Альтернативным вариантом поддерживающей терапии служит замена циклофосфана на азатиоприн в дозе 2 мг/кг массы тела в сутки.
- Оптимальная продолжительность лечения цитостатиками не определена. В большинстве случаев терапию можно ограничить 12 мес и, если достигнута клинико-лабораторная ремиссия, следует отменить препараты, после чего больной должен оставаться под наблюдением специалиста. Однако при таком режиме лечения продолжительность ремиссии, как правило, невелика. Поэтому по достижении ремиссии лечение цитостатиками рекомендуют продолжить ещё в течение 12-24 мес, что существенно уменьшает риск развития обострений. Оба режима введения циклофосфана (в виде пульс-терапии и приёма внутрь) одинаково эффективны для подавления активности васкулита в начале лечения. Однако частота обострений выше, а продолжительность ремиссий меньше у пациентов, получивших лечение сверхвысокими дозами лекарств внутривенно, в связи с чем после проведения нескольких сеансов пульс-терапии целесообразно перейти на приём циклофосфана внутрь.
- Роль плазмафереза в лечении «малоиммунных» ANCA-ассоциированных васкулитов неясна. Полагают, что при гранулематозе Вегенера плазмаферез показан в случаях быстрого развития почечной недостаточности (концентрация креатинина в крови более 500 мкмоль/л) и наличия в биоптате почки потенциально обратимых изменений. Рекомендовано проведение 7-10 сеансов плазмафереза с заменой 4 л плазмы в течение 2 нед. Отсутствие положительного эффекта в эти сроки делает дальнейшее применение метода нецелесообразным.
Лечение обострений. Несмотря на полноценное лечение в начале заболевания, у 40% больных развиваются обострения в среднем через 18 мес после прекращения терапии. Обычно при этом отмечают те же поражения, что и в начале болезни, но возможно и вовлечение новых органов. Обострение гломерулонефрита проявляется микрогематурией и ухудшением функции почек. Не рекомендуется считать колебания протеинурии надёжным признаком обострения, поскольку умеренная протеинурия возможна при развитии гломерулосклероза. Лечение гранулематоза Вегенера и обострений требует того же терапевтического подхода, который применяют в начале болезни. Для мониторинга активности гранулематоза Вегенера и своевременного начала лечения обострений предлагают проводить исследование титра ANCA в динамике. По данным разных авторов, рост титра ANCA отмечают при обострении заболевания у 25-77% пациентов, однако титры ANCA не следует использовать в качестве решающего фактора для определения показаний к возобновлению иммунодепрессивной терапии или её отмене, поскольку у ряда больных обострение не сопровождается ростом титров ANCA, а персистирование высоких титров отмечено у лиц с чёткой клинической ремиссией.

Почти у 20% больных гранулематозом Вегенера необходимо проведение гемодиализа в момент установления диагноза. У половины из них гемодиализ — временная мера, которую удаётся прекратить в течение 8-12 нед. Однако в начале этого вида лечения практически невозможно определить, у кого из больных иммуносупрессивное лечение гранулематоза Вегенера, проводимая параллельно, приведёт к восстановлению функции почек и исчезновению потребности в проведении гемодиализа. В дальнейшем у большинства таких пациентов в сроки от нескольких месяцев до 3-4 лет развивается терминальная хроническая почечная недостаточность. Больные гранулематозом Вегенера, которым проводят гемодиализ в связи с терминальной хронической почечной недостаточности, как правило, не имеют экстраренальных признаков активности васкулита и не нуждаются в поддерживающей иммунодепрессивной терапии, тем не менее в ряде случаев развиваются обострения заболевания, что служит показанием к возобновлению активного лечения глюкокортикоидами и цитостатиками, режим которого корректируется в зависимости от режима проведения гемодиализа.

Трансплантация почки в настоящее время проведена небольшому числу больных гранулематозом Вегенера.

источник

Гранулематоз Вегенера – системный некротический васкулит мелких вен и артерий с образованием гранулем в сосудистых стенках и окружающих тканях дыхательных путей, почек и др. органов. Гранулематоз Вегенера характеризуется язвенно-некротическим ринитом, изменениями гортани, придаточных пазух, инфильтрацией легочной ткани с распадом, быстропрогрессирующим гломерулонефритом, полиморфными высыпаниями на коже, полиартралгиями. Диагностика основана на оценке клинико-лабораторных, рентгенологических данных, результатов биопсии. При гранулематозе Вегенера показана гормональная и цитостатическая терапия; прогноз развития заболевания при генерализованной форме неблагоприятный.

Заболеваемость гранулематозом Вегенера одинаково распространена среди мужчин и среди женщин в возрастной группе около 40 лет.

С учетом распространенности патологических изменений гранулематоз Вегенера может протекать в локализованной либо генерализованной форме.

В развитии гранулематоза Вегенера выделяются 4 прогрессирующие стадии. Первая стадия гранулематозно-некротического васкулита, или риногенный гранулематоз, протекает с клиникой гнойно-некротического или язвенно-некротического риносинусита, ларингита, назофарингита, деструктивными изменениями костно-хрящевого остова носовой перегородки и глазницы. На следующей стадии (легочной) в патологический процесс вовлекается паренхима легких. При третьей стадии развиваются генерализованные поражения с заинтересованностью нижних дыхательных путей, ЖКТ, сердечно-сосудистой системы, почек. Последняя, терминальная стадия гранулематоза Вегенера характеризуется легочно-сердечной либо почечной недостаточностью, приводящей к гибели пациента в ближайший год от начала ее развития.

Общая симптоматика гранулематоза Вегенера включает лихорадку, ознобы, повышенное потоотделение, слабость, потерю массы тела, миалгии, артралгии, артриты. Ведущим проявлением заболевания, встречающимся у 90% пациентов, служит поражение верхних отделов дыхательных путей. Для клиники гранулематоза Вегенера типично упорное течение ринита, гнойно-геморрагическое отделяемое из носа, изъязвление слизистых оболочек вплоть до перфорации носовой перегородки, седловидная деформация носа. Гранулематозно-некротические изменения развиваются также в полости рта, гортани, трахее, слуховых ходах, придаточных пазухах носа.

У 75% пациентов с гранулематозом Вегенера определяются инфильтративные изменения в легочной ткани, деструктивные полости в легких, кашель с кровохарканьем, свидетельствующий о развитии плеврита плевральный выпот. Вовлечение почек проявляется развитием гломерулонефрита с явлениями гематурии, протеинурии, нарушений выделительной функции. Стремительно прогрессирующее течение гломерулонефрита при гранулематозе Вегенера приводит к острой почечной недостаточности. Изменения со стороны кожи проявляются геморрагической сыпью с последующей некротизацией элементов.

Поражение органов зрения включает развитие эписклерита (воспаления поверхностных тканей склеры), образование орбитальных гранулем, экзофтальм, ишемию зрительного нерва с ухудшением функции зрения вплоть до ее полной утраты. При гранулематозе Вегенера поражаются нервная система, коронарные артерии, миокард.

Локализованная форма гранулематоза Вегенера протекает с преимущественным поражением верхних дыхательных путей – упорным насморком, затруднением носового дыхания, носовыми кровотечениями, образованием кровянистых корочек в носовых ходах, осиплостью голоса. Генерализованная форма характеризуется различными системными проявлениями – лихорадкой, суставно-мышечными болями, геморрагиями, полиморфной сыпью, приступообразным надсадным кашлем с кровянисто-гнойной мокротой, абсцедирующей пневмонией, нарастанием сердечно-легочной и почечной недостаточности.

Комплекс диагностических процедур при гранулематоза Вегенера включает консультацию ревматолога, лабораторные анализы, диагностические операции, рентгенологические исследования. Клиническое исследование крови обнаруживает нормохромную анемию, ускорение СОЭ, тромбоцитоз, общий анализ мочи – протеинурию, микрогематурию. При биохимическом анализе крови определяется повышение γ-глобулина, креатинина (при почечном синдроме), мочевины, фибрина, серомукоида, гаптоглобина. Иммунологическими маркерами гранулематоза Вегенера служат антигены класса HLA: DQW7, DR2, B7, B8; наличие антинейтрофильных антител, снижение уровня комплемента.

При рентгенографии легких в их ткани определяются инфильтраты, полости распада, плевральный экссудат. Проводят бронхоскопию с биопсией слизистых верхних дыхательных путей. При исследовании биоптатов выявляются морфологические признаки гранулематозно-некротизирующего васкулита.

При ограниченной и генерализованной форме гранулематоза Вегенера назначается иммуносупрессивная терапия циклофосфамидом в комбинации с преднизономом. Быстро прогрессирующее течение альвеолита или гломерулонефрита служит показанием к проведению комбинированной пульс-терапии высокими дозами метилпреднизолона и циклофосфамида. При переходе течения гранулематоза Вегенера в стадию ремиссии дозы циклофосфамида и преднизолона постепенно снижают; на длительный (до 2-х лет) срок назначают метотрексат.

Генерализация процесса при гранулематозе Вегенера (кровохарканье, гломерулонефрит, наличие антител к нейтрофильным лейкоцитам) требует проведения экстракорпоральной гемокоррекции — криоафереза, плазмафереза, каскадной фильтрации плазмы, экстракорпоральной фармакотерапии. При лечении рецидивирующего гранулематоза Вегенера эффективно проведение внутривенной иммуноглобулиновой терапии. С целью продления ремиссии может проводиться терапия ритуксимабом. Стенозирующие изменения гортани при гранулематозе Вегенера требуют наложения трахеостомы и реанастомоза.

Течение и прогрессирование гранулематоза Вегенера может приводить к деструкции лицевых костей, глухоте вследствие стойкого отита, развитию некротических гранулем в легочной ткани, кровохарканью, трофическим и гангренозным изменениям стопы, почечной недостаточности, вторичным инфекциям на фоне приема иммуносупрессоров. При отсутствии терапии прогноз течения гранулематоза Вегенера неблагоприятный: 93% пациентов погибает в период от 5 месяцев до 2-х лет.

Локальная форма гранулематоза Вегенера протекает более доброкачественно. Проведение иммуносупрессивной терапии способствует улучшению состояния у 90 и стойкой ремиссии у 75% пациентов. Период ремиссии в среднем продолжается около года, после чего у 50% пациентов наступает новое обострение. Прогрессирующее течение ограниченного гранулематоза Вегенера, несмотря на иммуносупрессивную терапию, отмечается у 13% заболевших. Мероприятий по профилактике гранулематоза Вегенера не разработано.

источник

Гранулематоз Вегенера (также называемый в настоящее время гранулематозом с полиангиитом) — редкое воспалительное заболевание, поражающее кровеносные сосуды среднего и малого калибра. Другими словами, это васкулит.

В результате заболевания снижается ток крови через пораженные воспалением кровеносные сосуды; последствия берут на себя органы в организме больного, которые больше не получают надлежащего количества крови.

На ранних стадиях заболевания симптомы гранулематоза Вегенера появляются сперва в верхних и нижних легких, и дыхательных путях. В дальнейшем, особенно если заболевание не лечиться должным образом, оно может распространиться на почки, сердце, уши и кожу.

Для правильного лечения в первую очередь необходимы кортикостероиды и иммунодепрессанты.

Гранулематоз Вегнера — воспалительное заболевание, которое изменяет стенки кровеносных сосудов среднего и малого калибра.

При снижении целостности стенки сосуда уменьшается кровоток, а органы организма (непосредственно связанные с сосудами) больше не снабжаются кровью надлежащим образом.

Обычно на участках тела, наиболее подверженных гранулематозу Вегенера, находятся почки, легкие, верхние и нижние дыхательные пути, но не исключено, что он может возникнуть и в других местах.

Без адекватного терапевтического лечения или в случае поздней диагностики гранулематоз Вегенера также может привести к летальному исходу, особенно если речь идет о почках.

Когда речь идет о васкулите, имеется в виду воспаление кровеносных сосудов, как артериальных, так и венозных.

Грануломатоз Вегенера следует рассматривать как васкулит, поскольку он поражает артериальные и венозные сосуды среднего и малого калибра, а также некоторые капиллярные сосуды.

Термин гранулематоз происходит от того, что болезнь характеризуется образованием гранулёмы. Гранулёмы — это пролиферации соединительной ткани, ограниченные и узловидные по форме, их происхождение может быть различным: при гранулематозе Вегенера наличие гранулёмы, безусловно, связано с характерным для заболевания воспалительным состоянием.

Термин Вегенер происходит от первого доктора, который описал данную болезнь: Фридриха Вегенера.

Заболевание, однако, также известно как гранулематоз с полиангиитом, где термин полиангиит указывает на воспалительный процесс с участием нескольких кровеносных или лимфатических структур сосудов.

По данным английской статистики, ежегодно около 500 человек болеют гранулематозом Вегенера.

Болезнь не отдает предпочтения определенному полу, хотя, как представляется, по неизвестной в настоящее время причине возникает у людей со светлой кожей.

Гранулематоз Вегенера может развиться в любом возрасте, но, по некоторым эпидемиологическим данным, чаще встречается у взрослых людей в возрасте от 40 до 60 лет.

В настоящее время точная причина гранулематоза Вегенера остается неизвестной.

Однако, учитывая особенности заболевания, считается, что оно может иметь аутоиммунное происхождение. Аутоиммунные заболевания — это все те заболевания, которые характеризуются преувеличенной и неправильной реакцией иммунной системы; в то время как иммунная система у здорового человека представляет собой защитный барьер организма от внешних агрессий (бактерии, вирусы и т. д.), у людей с аутоиммунными заболеваниями иммунитет по ошибке атакует здоровые ткани организма.

По некоторым теориям (но пока без каких либо доказательств), кажется, что, чтобы спровоцировать преувеличенный аутоиммунный ответ, необходимо одновременное наличие двух факторов, первое генетического и другого экологического.

Под генетическим фактором подразумевается предрасположенность больного человека к развитию гранулематоза Вегенера.

Под экологическим фактором подразумевается инфекция, вызванная вирусным или бактериальным агентом (в частности, этиологический агент по-прежнему остается неизвестным).

При отсутствии любого из этих факторов заболевание не возникает.

Симптомы и признаки гранулематоза Вегенера могут появиться внезапно или потребовать несколько месяцев, прежде чем проявить себя. Следовательно, каждый пациент представляет собой отдельный случай.

Первыми органами и районами тела, которые будут отвечать за последствия воспаления на уровне кровеносных сосудов, являются верхние дыхательные пути (нос, рот, околоносовые пазухи и уши), нижние (гортань, трахея и бронхи) и легкие (см. фото).

Как только оно появляется в этих местах, болезнь может распространяться и поражать другие сосуды, особенно те, которые снабжают почки.

Пациент с гранулематозом Вегенера может жаловаться на следующую симптоматику:

постоянные выделения из носа с наличием гноя;
кровь из носа (носовое кровотечение);
синусит;
ушные инфекции;
кашель с выделением крови или без нее (кровохарканье);
боль в груди;
одышка;
общее недомогание
потеря веса без причины (точнее, причиной и может быть гранулематоз с полиангиитом);
боль в суставах и отек;
кровь в моче (гематурия);
раздражение кожи, язвы (см. фото выше);
покраснение, жжение и боль в глазах;
лихорадка.

Отличительными признаками гранулематоза Вегенера являются постоянный насморк (даже после применения лекарств), носовое кровотечение и кровохарканье. Поэтому, если такие симптомы возникают, желательно немедленно обратиться к врачу.

Невнимательность и небрежное отношение к здоровью может вызвать большие осложнения.

Осложнения возникают, когда воспалительное состояние, вызванное гранулематозом Вегенера, распространяется на другие участки тела. Возможные цели: почки, глаза, уши, спинной мозг, сердце и кожа.

Потеря слуха. Воспаление кровеносных сосудов достигает среднего уха, вызывая более или менее постоянную потерю слуха.
Кожный васкулит и кожные проявления. Кожный васкулит отличается красными пятнами на теле; другие признаки, напротив, могут проявиться, например, в узелках на уровне локтей.
Сердечный приступ (инфаркт миокарда). Это происходит, когда воспаление достигает коронарных артерий (артерий сердца). Фактически, в таких обстоятельствах кровоснабжение падает, и сердечные клетки (миокард) погибают, что приводит к снижению активности сердца. Основными симптомами являются боль в груди, одышка, потливость, изжога и проч..
Повреждение почек и последующая почечная недостаточность. Чем меньше поступает кровь к почкам, тем необратимо начинают повреждаться и перестают работать должным образом почки. Это вызывает накопление тех веществ, которые являются токсичными для организма, которые обычно фильтруются и удаляются почечной системой. Конечная фаза этого очень медленного процесса — и, к сожалению, подлого (из-за симптомов, которые изначально не всегда очевидны) — это почечная недостаточность, характеризующаяся тяжелой уремией (то есть высоким уровнем азотистых веществ в крови). Почечная недостаточность является основной причиной смерти страдающих гранулематозом Вегенера.
Анемия. Данная болезнь может развиться со временем. У многих пациентов с гранулематозом Вегенера встречается анемия.
Тромбоз глубоких вен и легочная эмболия. Они могут возникнуть как первые легочные расстройства.

Определенный диагноз гранулематоза Вегенера устанавливается только после длительной серии точных исследований.

Доктора начинают, как это часто бывает, с объективного обследования, в ходе которого анализируются симптомы и признаки, проявляемые пациентом, и исследуется его история болезней.

Затем врачи переходят к более тщательным и конкретным проверкам, таким как анализы крови и мочи, рентгенологические исследования грудной клетки.

Если в конце этого диагностического процесса все еще есть сомнения, врач может провести биопсию вовлеченных органов или тканей; наличие гранулем и признаков васкулита говорят только об одном: гранулематоз Вегенера.

Образец крови, взятый у пациента, может быть подвергнут следующим исследованиям:

Анализ антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА). АНЦА присутствуют в крови многих пациентов с гранулематозом Вегенера, но не у всех. Это делает данный анализ не на 100% надежным.
Анализ скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Данное исследование помогает оценить скорость, с которой эритроциты оседают на дне пробирки. Чем быстрее они оседают, тем легче протекает воспаление. Он не на 100% надежен, так как многие другие воспалительные заболевания вызывают те же самые реакции.
Тест на анемию. Также не на 100% надежный тест, потому что не все пациенты с гранулематозом Вегенера страдают анемией.
Анализ уровня креатинина в крови. Используется для оценки функции почек. Это действенный способ исследования, если заболевание поразило почки; в противном случае можно сделать ошибочные выводы.

В уриноанализах содержится информация, касающаяся здоровья почек. Наличие крови и белков может указывать на почечное расстройство.

Рентген грудной клетки дает увидеть состояние легких. Некоторые их аномалии можно распознать, но точно установить, является ли это гранулематозом Вегенера или другим легочным заболеванием, не представляется возможным.

Биопсия является самым безопасным и информативным клиническим исследованием.

Выполняется под местной анестезией и подразумевает удаление из пораженного органа части ткани для наблюдения под микроскопом. При этом наличие гранулемы или признаков васкулита в исследуемой ткани не вызывает сомнений.

Благодаря ранней диагностике и соответствующему лечению острая фаза гранулематоза Вегенера проходит через несколько месяцев.

После того, как этот первый период будет пройден, необходима поддерживающая терапия, которая длится около 18-24 месяцев, так как полное излечение занимает много времени. Пренебрежение этим аспектом означает подвергнуть себя рецидивам.

Наиболее широко используемыми препаратами являются кортикостероиды, иммунодепрессанты и моноклональные антитела, называемые ритуксимабом.

Кортикостероиды мощные противовоспалительные средства, которые фактически применяются для уменьшения воспаления. Эти препараты могут вызывать многочисленные побочные эффекты, и это объясняет, почему они назначаются в самой низкой эффективной дозе.

У пациентов с гранулематозом Вегенера наиболее широко используемым кортикостероидом является Преднизон.

Иммуносупрессивные препараты уменьшают воспаление, воздействуя на иммунную систему, которая, как было сказано, в случае гранулематоза Вегенера начинает атаковать организм. Циклофосфамид, Азатиоприн или Метотрексат относятся к этой категории лекарств. Прием иммунодепрессантов подвергает пациента большему риску заражения инфекциями.

Ритуксимаб — моноклональное антитело, снижающее активность лимфоцитов группы В, клеток иммунной системы, вызывающих воспаление. Его применение в случаях гранулематоза Вегенера также было одобрено FDA (Агентством США по регулированию пищевых продуктов и фармацевтических препаратов).

Чтобы предотвратить побочные эффекты вышеупомянутых препаратов, врач назначает или рекомендует:

Сульфаметоксазол, в комбинации с Триметопримом, для предотвращения инфекций легких.
Препараты бисфосфонаты, кальций и на основе витамина D добавки, чтобы уменьшить или предотвратить остеопороз.
Фолиевая кислота, для предотвращения последствий лечения Метотрексатом.

Определенные обстоятельства, такие как поздняя диагностика заболевания или невнимательность при лечении, могут потребовать плазмаферезы и хирургического вмешательства.

Плазмафереза является довольно сложной процедурой, которая проводится с кровью пациента (точнее, процедура забора крови, очистка и возвращение её или какой-то части обратно в кровоток). Это практикуется не только в случае гранулематоза Вегенера, но и при наличии других аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка.

В свою очередь, хирургия может потребоваться для трансплантации почек, если почки непоправимо повреждены, или для устранения осложнений в дыхательных путях или проблем со средним ухом.

Для тех, кто страдает гранулематозом Вегенера, прогноз будет хорошим при следующих условиях:

ранняя диагностика болезни;
надлежащий уход за острой фазой заболевания;
поддерживающая терапия нужной продолжительности.

Если эти три основных условия соблюдены, продолжительность и качество жизни гарантируются. Это правда, что могут быть вызваны некоторые нарушения и побочные эффекты в результате длительного приема лекарств или периодических проверок (анализов) крови (чтобы видеть, как развивается воспаление), однако это ничто по сравнению с осложнениями (почечная недостаточность, тяжелые респираторные заболевания, сердечный приступ и т. д.) запущенного или плохо леченного гранулематоза Вегенера.

источник

Различают локализованную и генерализованную формы гранулематоза Вегенера. При локализованной форме развивается язвенно-некротическое поражение ЛOP-органов, гранулематоз орбиты или сочетанные процессы. При генерализованной форме наряду с гранулематозом верхних дыхательных путей или глаз у всех больных развивается гломерулонефрит, а также возможно вовлечение сердечно-сосудистой системы, легких и кожи.

Гранулематоз Вегенера может протекать остро, подостро и хронически, причем первичная локализация процесса не определяет дальнейшего течения заболевания. При остром варианте заболевание протекает злокачественно, при подостром — относительно злокачественно, а для хронического варианта характерно медленное развитие и длительное течение болезни.

Наиболее постоянный симптом поражения слизистой оболочки полости носа, встречающийся в самых ранних стадиях гранулематоза Вегенера, — образование гнойно-кровянистых корок.

При передней риноскопии выявляются корки характерного буро-коричневого цвета, которые удаляются в виде слепков. После удаления корок слизистая оболочка истончена, имеет синюшно-красный цвет, местами (чаще в области нижней и средней раковины) некротизирована. По мере развития заболевания, особенно если не проводится рациональная терапия, количество корок увеличивается, они становятся более массивными, и появляется гнилостный запах. Врачей должно насторожить и одностороннее поражение полости носа.

Иногда в носовых ходах имеется бугристая, ярко-красного цвета грануляционная ткань, чаще всего она расположена на раковинах и в верхних отделах хрящевой части носовой перегородки. Реже грануляционная ткань локализуется в задних отделах носовой перегородки, закрывая хоану. Во время зондирования этой области даже при очень легком прикосновении наблюдается кровоточивость, из-за чего процесс часто принимают за опухоль.

Одна из особенностей гранулематоза Вегенера — наличие изъязвленной слизистой оболочки в области передних отделов перегородки носа. В начальных стадиях заболевания язва располагается поверхностно, но постепенно углубляется и может доходить до хряща. При прогрессировании процесса развивается некроз хряща и образуется перфорация перегородки носа. Обычно на краях перфорации также имеется грануляционная ткань. Вначале перфорация занимает в основном передние отделы перегородки (хрящевой отдел), а по мере развития процесса захватывает и костные отделы, в связи с чем наружный нос лишается опоры и приобретает седловидную форму.

Иногда при хроническом течении гранулематоза Вегенера поражение носа и околоносовых пазух может протекать без общих явлений интоксикации (повышения температуры тела, похудания, общей слабости).

Через 3-4 мес развиваются явления интоксикации и наступает генерализация процесса с симптомами поражения других органов. При выявлении атрофических явлений слизистой оболочки носа, плохом самочувствии больного, субфебрильной температуре тела, наличии белка в моче необходимо всесторонне обследовать пациента, чтобы исключить гранулематоз Вегенера.

Наряду с воспалительными изменениями в полости носа может возникнуть и патология в околоносовых пазухах. Чаще всего поражается одна из верхнечелюстных пазух, обычно на стороне выраженных изменений в полости носа. Со временем язвенно-некротический процесс захватывает слизистую оболочку полости носа, которая одновременно является медиальной стенкой верхнечелюстной пазухи. Постепенно стенка некротизируется, и создается единая полость с полостью носа. Реже наблюдают одновременное разрушение перегородки носа и передней стенки клиновидной пазухи. В далеко зашедших стадиях гранулематоза Вегенера полость носа и пазухи выстлана некротизированной слизистой оболочкой с большим количеством сухих корок, с трудом удаляемых в виде массивного слепка.

Системность поражения при гранулематозе Вегенера иногда проявляется уже в ранних стадиях заболевания, когда наряду с ринологической симптоматикой обнаруживаются офтальмологические симптомы. По-видимому, это объясняется общностью кровоснабжения носа и глаз, в связи с чем в них одновременно может развиться васкулит. При сочетанном поражении слизистой оболочки носа, околоносовых пазух и глаз первыми в большинстве случаев появляются ринологические симптомы.

Язвенно-некротические изменения в глотке и гортани, как первичное проявление гранулематоза Вегенера, встречаются примерно в 10% наблюдений. Изолированное поражение гортани отмечается очень редко, чаще оно сочетается с поражением рото- и гортаноглотки. В этих случаях возникает ощущение боли или дискомфорта в глотке (першение, неловкость при глотании), в дальнейшем боль в горле усиливается, появляется обильная саливация. Доминирующим симптомом являются боли спонтанного характера, резко усиливающиеся при глотании. В начальных стадиях заболевания общее состояние может не нарушаться, однако при нарастании симптомов появляются признаки интоксикации: недомогание, слабость, разбитость. Как правило, пациенты связывают их с недостаточностью питания, вызванной боязнью возникновения болей в горле при приеме пищи. Однако если не проводить рационального лечения, вскоре появляется головная боль и субфебрильная температура. Нередко температура с самого начала носит септический характер.

Процесс может ограничиваться лишь глоткой, но в ряде случаев изменяется слизистая оболочка полости рта и гортани. Она гиперемирована; на передних дужках миндалин, мягком небе и задней стенке глотки появляются бугорки небольшого размера. Бугорки быстро изъязвляются, и эрозированная поверхность покрывается серовато-желтым налетом, который снимается с большим трудом. Под ним обнаруживается кровоточащая поверхность. Постепенно некроз слизистой оболочки усиливается, и изменения принимают характер глубокой язвы. Первое время отдельные афты рубцуются, образуя звездчатые рубцы. Поверхностные афты образуют нежный рубец и не вызывают деформации подлежащей и окружающей ткани. При прогрессировании процесса изъязвления быстро сливаются, образуя обширную язву, занимающую всю заднюю стенку глотки, область миндалин, мягкого неба, и захватывают область надгортанника. В зависимости от локализации процесса рубцы стягивают мягкое небо, область гортани, надгортанник. При рубцовой деформации мягкого неба наблюдается открытая гнусавость и заброс пищи в носоглотку. Рубцевание надгортанника ограничивает его подвижность, меняет его форму, что способствует поперхиванию из-за попадания пищи в гортань. Чем раньше начато лечение, тем меньше нарушается функция органа.

Если при гранулематозе Вегенера поражаются глотка и гортань, несмотря на обширные изменения, регионарные лимфатические узлы либо не увеличены, либо увеличены незначительно и безболезненны.

Поражения среднего и внутреннего уха не являются специфичными, но возникают у трети больных гранулематозом Вегенера.
К ним относят понижение слуха за счет нарушения звукопроведения и звуковосприятия, адгезивный отит, сенсоневральную тугоухость. Особого внимания требует острый гнойный отит, не поддающийся обычному противовоспалительному лечению. На высоте активности основного заболевания гнойный средний отит нередко осложняется парезом лицевого нерва.

Различают несколько вариантов течения гранулематоза Вегенера.
• При остром течении патологический процесс наиболее активен; значительно выражены особенности иммунологического гомеостаза, обусловливающие быстрое прогрессирование и генерализацию процесса (развитие поражения легких, почек, кожи). При этом общее состояние больных тяжелое: высокая температура (иногда гектическая), похудание, общая слабость, артралгии. В клиническом анализе крови отмечается быстрое увеличение СОЭ до 40-80 мм/ч, снижение уровня гемоглобина, лейкоцитоз, лимфопения, сдвиг формулы крови вправо, появляется гипергаммаглобулинемия. Проба на С-реактивный белок резко положительная. В общем анализе мочи — выраженная гематурия, альбуминурия, цилиндрурия. Несмотря на активную терапию, у этих больных не удается добиться стойкой ремиссии заболевания, и они умирают в первые год-полтора. Средняя продолжительность жизни составляет около 8 мес.

• При подостром течении заболевания начало процесса не такое бурное, как при остром. Генерализация идет значительно медленнее. На ранних этапах возможны небольшие спонтанные ремиссии, а при адекватном лечении (индуцированные лечением ремиссии) они могут достигать 1-2 лет. В ряде случаев необходима поддерживающая терапия, соответствующая активности процесса. В начале заболевания общие симптомы (слабость, похудание, анемия, температурная реакция) могут иметь место, но они исчезают или уменьшаются под влиянием терапии. Гематологические изменения менее выражены. Увеличение СОЭ, лейкоцитоз отмечаются только в начальном периоде заболевания или при его обострении. Подострый вариант течения гранулематоза Вегенера сложен для диагностики, так как симптомы заболевания нарастают медленно. Однако своевременное распознавание и адекватная терапия исключительно важны для прогноза заболевания в целом. Продолжительность жизни при этой форме варьирует от 2 до 5 лет, в зависимости от сроков диагностики и начала лечения.

• При хроническом варианте течения заболевание развивается медленно, может оставаться моносимптомным на протяжении ряда лет. В начале заболевания возможны спонтанные ремиссии, которые легко достигаются и в дальнейшем — при проведении лекарственной терапии. -Генерализация процесса с появлением общей симптоматики и изменением гематологических показателей может развиваться спустя 3-4 года после начала заболевания. Обострению заболевания и более ранней генерализации могут способствовать охлаждение, острые респираторные заболевания, травмы и различные вторичные инфекции. Продолжительность жизни этих больных в среднем составляет 7 лет. Следует отметить, что первичная локализация процесса (нос, глотка) не определяет дальнейшего течения заболевания.

Биоптат слизистой оболочки необходимо брать прицельно, захватывая как эпицентр, так и пограничную зону поражения. Основой морфологических особенностей процесса является гранулематозный характер продуктивной воспалительной реакции с наличием гигантских многоядерных клеток типа Пирогова-Лангханса или гигантских многоядерных клеток инородных тел. Клетки концентрируются вокруг сосудов, не имеющих определенной ориентации. Особенностями являются полиморфизм гигантских многоядерных клеток, отличающихся размерами цитоплазмы, количеством ядер, а также наличие некроза — от очагового кариорексиса в клеточных инфильтратах и небольших некротических фокусов до массивных сливающихся полей сухого коагуляционного некроза. Морфологическая дифференциальная диагностика должна проводиться между гранулематозом Вегенера, туберкулезом, сифилисом, срединной злокачественной гранулемой носа, опухолями. Лабораторные исследования
Среди лабораторных исследований важное значение для диагностики гранулематоза Вегенера имеет определение антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА), которые обнаруживаются у 40-99% больных; чаще — у больных с активным генерализованным процессом, реже — в период ремиссии при локализованной форме заболевания. При поражении почек характерны изменения мочи: микрогематурия (более 5 эритроцитов в поле зрения) или скопления эритроцитов в осадке мочи. Инструментальные исследования

Костные изменения выявляются при рентгенографии и КТ, которая в настоящее время служит одним из основных методов диагностики поражений полости носа и околоносовых пазух.

В начальных стадиях болезни костный остов носа не изменен, картина полости носа и околоносовых пазух характерна для неспецифического воспалительного процесса. При остром течении процесса через 3-6 мес обнаруживается истончение перегородки носа, кости носа становятся уменьшенными, атрофичными, дистальный конец их изогнут кнутри, они приобретают форму запятой. При хроническом течении болезни разрушение костей происходит постепенно и при динамическом наблюдении обнаруживается спустя несколько лет.

Необходимо учитывать изменения в легких, выявляемые при рентгенографии: узелки, легочные инфильтраты или полости. Дифференциальная диагностика
Дифференцировать гранулематоз Вегенера необходимо от заболеваний, относящихся к системным аллергическим васкулитам (системная красная волчанка, геморрагический васкулит, узелковый периартериит и др.); при появлении перфорации в хрящевом отделе перегородки носа — от туберкулеза, а в костно-хрящевом отделе — от сифилиса. Дальнейшее прогрессирование язвенно-некротического процесса в полости носа и в околоносовых пазухах требует дифференциальной диагностики со злокачественными новообразованиями.

источник

Клиническое течение гранулематоза Вегенера разнообразно. Выделяют локальную форму, с изолированным поражением ЛОР-органов, глаз, и генерализованную — с характерной для нее триадой признаков. Помимо лихорадки при локальном гранулематозе Вегенера возможны артриты/артралгии и миалгии.

У ряда больных с патологическими изменениями в ЛОР-органах, легких и другими признаками системного васкулита (поражение кожи, периферической нервной системы) проявления гломерулонефрита отсутствуют. Такие случаи заболевания относят к ограниченному (лимитированному) варианту гранулематоза Вегенера [C.Carrington & A.Liebow, 1966].

В 1976 году R.de Remee и соавт. предложили ELK-классификацию этого заболевания. Аббревиатура ELK расшифровывается так: Е — от ENT (ear — уши, nose — нос, throat — горло), L — (lung — легкие) и К (kidney — почки). Эта классификация позволяет разграничивать формы с изолированной патологией ЛОР-органов или легких от форм с поражением двух или трех органов.

P.Boudes (1990) предложил выделять чисто гранулематозную форму болезни. По мнению автора, при ней образование гранулемы может быть первым и в течение длительного времени единственным проявлением заболевания, предшествующим развитию локализованного или генерализованного васкулита.

Следует отметить, что выделение клинических форм гранулематоза Вегенера условно, так как преимущественное поражение того или иного органа может быть лишь этапом прогрессирования болезни.

Лабораторные изменения при гранулематозе Вегенера, как и других системных васкулитах, неспецифичны. В период активности заболевания наблюдаются нормохромная анемия, тромбоцитоз, нейтрофильный лейкоцитоз и ускорение СОЭ.

Отмечается положительная корреляция между уровнем С-реактивного белка (СРБ) и клинической активностью болезни. В сыворотке крови может обнаруживаться РФ, который также рассматривают как неспецифический маркер воспалительной активности.

Уровень сывороточных иммуноглобулинов до начала лечения, как правило, не повышен. Иммунные комплексы как в сыворотке крови, так и в тканях обнаруживаются редко. Нехарактерно развитие гипокомплементемии.

Практически не выявляются антинуклеарный фактор (АНФ) и антитела к базальной мембране клубочков почки. Таким образом, возможности использования рутинных лабораторных методов для диагностики и оценки активности гранулематоза Вегенера ограничены. В то же время для решения этих задач важное значение имеет определение антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА).

Классификационные критерии гранулематоза Вегенера представлены в таблице 8.5. Это 4 признака: язвенно-некротический ринит и/или стоматит, гранулемы в легких при рентгенографии грудной клетки, изменения мочевого осадка в виде микрогематурии и картина гранулематозного васкулита при биопсии.

Данные биопсии играют решающую роль в диагностике болезни. При этом диагностическая значимость открытой биопсии легкого гораздо выше трансбронхиальной или морфологического исследования тканей слизистой носа и его придаточных пазух. Ценность биопсии неповрежденных тканей также невысока.

Напротив, высокоинформативна биопсия периорбитальной ткани. При отсутствии результатов гистологического исследования или неинформативности полученных данных в критерии заболевания вводится дополнительный клинический признак: кровохарканье.

У больных с развернутой клинической картиной гранулематоза Вегенера постановка диагноза, как правило, несложна. Диагностические затруднения нередко возникают на ранней стадии заболевания.

Так, у 25% больных в дебюте болезни не имеется признаков поражения почек или легких. Полагают, что только в половине случаев диагноз гранулематоза Вегенера устанавливается в первые 3—6 месяцев от начала заболевания. У 7% больных оно не диагностируется в течение 5—16 лет от момента появления первых клинических симптомов.

Таблица 8.5. Классификационные критерии гранулематоза Вегенера (R.Leavitt et al.,1990)

источник