Что такое болезнь мочи кленового сиропа

Болезнь кленового сиропа – это врожденный недостаток метаболизма, в результате которой организм не в состоянии правильно расщеплять три аминокислоты (лейцин, изолейцин, валин).

Заболевание имеется, примерно, у 1 185 000 детей по всему миру. Название болезни происходит от характерного – сладкого, похожего на запах кленового сиропа – запаха мочи детей, страдающих этой болезнью.

Болезнь кленового сиропа – это унаследованное метаболическое нарушение. Наследуется аутосомно-рецессивном порядке, т.е. для того, чтобы появилась у ребенка оба его родителя должны быть носителями дефектного гена, но вовсе не должны болеть.

Ребенок же заболеет, только тогда, когда унаследует две бракованные копии гена обоих родителей. Это вызовет у такого ребенка отсутствие фермента дегидрогеназы α-кетокислот аминокислот с разветвленной цепью (BCKAD).

Этот фермент участвует в распределении аминокислот, которые присутствуют в различных видах пищевых продуктов (особенно в блюдах, богатых белками, таких как молоко, мясо и яйца). Это приводит к накоплению в организме ребенка аминокислот с разветвленными цепями и продуктов их разложения (α-кетокислот), очень токсичных для мозга и других органов.

С самого раннего детства, заболевание характеризуется рвотой, нехваткой энергии (вялость), задержкой развития; если его не лечить, может привести к судорогам, коме и даже смерти.

Существует несколько форм этого заболевания:

• классическая – новорожденный рождается в хорошем состоянии, симптомы появляются в течение первых нескольких дней, сначала в виде нежелания принимать пищу, уменьшением всасывания, апатией, а затем снижением массы тела, периодических апноэ, также могут возникнуть судороги и даже кома. Активность фермента BCKAD составляет от 0 до 2% от нормы.
• периодическая – первоначально развитие ребенка идет правильно, первые признаки можно заметить около 5 месяца и до 2 лет, или позже, обычно при инфицировании, вакцинации или резком увеличении содержания полноценного белка в рационе ребенка. Активность фермента BCKAD составляет около 5-20% нормы.
• промежуточная – редкий вид, протекает бессимптомно или с незначительной задержкой развития, обнаруживается случайно в виде незначительно, но хронически повышенной концентрации аминокислот с разветвленными цепями. Активность BCKAD находится в пределах 3-30% от нормы.
• тиаминзависимый – форма клинических проявлений аналогична промежуточной форме. Лечение витамином В1 приводит к выраженному снижению концентрации аминокислот с разветвленными цепями.

Когда болезнь проявляется клинически, пациенты, как правило, впадают в состояние тяжелого отравления. Естественные механизмы детоксикации организма, зачастую оказываются недостаточными, поэтому требуется применение таких методов, как гемодиализ или перитонеальный диализ для очищения организма от токсических продуктов распада аминокислот.

При достижении компенсации метаболических расстройств, дальнейшие действия состоят в применении специальной диеты с пониженным содержанием белка. Белок в рационе вашего ребенка, следует вводить постепенно в виде пищи в виде грудного молока или модифицированного молока.

Очень важно соблюдать диету, чтобы избежать повреждения нервной системы. Требуется частое исследование уровня аминокислот в крови, а также мониторинг симптомов дефицита белка, вызванных используемой диетой. Необходим строгий контроль диетолога и врача, а также сотрудничество со стороны родителей.

источник

• Временная остановка дыхания во сне
• Гипертонус мышц
• Моча с запахом кленового сиропа
• Нарушение дыхания
• Нарушение сна
• Отказ от пищи
• Плаксивость
• Потеря аппетита
• Рвота
• Скрещивание нижних конечностей
• Судороги
• Частое срыгивание

Болезнь кленового сиропа (син. лейциноз, болезнь мочи с запахом кленового сиропа) — патологический процесс, при котором организм не может правильно расщеплять три аминокислоты (лейцин, изолейцин и валин). В результате нарушается естественный метаболический процесс, и в организме ребенка накапливаются аминокислоты с разветвленными цепями и кетокислотами. Как первое, так и второе является токсическим продуктом, что негативно сказывается на здоровье малыша.

Лейциноз — болезнь кленового сиропа — такое название получил из-за того, что выделяемая больным ребенком моча имеет сладкий, похожий на кленовый сироп запах. Следует отметить, что заболевание не может возникнуть на фоне другого патологического процесса или быть приобретенным — метаболическое нарушение носит только наследственный аутосомно-рецессивный порядок.

Клинически лейциноз проявляется не сразу после рождения. В ближайшие дни у малыша развивается клиническая картина тяжелой интоксикации, поэтому если ему не будет оказана срочная медицинская помощь, это неизбежно приведет к летальному исходу.

Лечение включает только консервативные методы, однако если они не дают должного терапевтического эффекта, может потребоваться трансплантация печени. Дети с таким диагнозом пожизненно должны соблюдать назначенную врачом диету, а новорожденные малыши переводятся на искусственное вскармливание.

Лейциноз — достаточно редкое заболевание: частота 1 на 120–130 000 новорожденных, локализация БКС отмечается по всему миру. Наследование болезни происходит в аутосомно-рецессивном порядке, а провоцируют начало развития патологического процесса мутации гена.

Следует отметить, что ребенок заболеет только в том случае, если оба родителя будут носителями аномального гена, но болеть не будут. Ребенок получит лейциноз, только если унаследует оба гена от двух родителей. В таком случае начинаются мутации, что и приведет к отсутствию фермента дегидрогеназы альфа-кетокислот.

Недостающий фермент очень важен для организма человека, так как отвечает за распределение аминокислот, которые присутствуют практически во всех пищевых продуктах, богатых на белок. В результате этого нарушения происходит накопление токсических веществ, в том числе и трупного яда. Если в ближайшие сутки после начала проявления клинической картины ребенку не будет оказана медицинская помощь, наступает летальный исход.

Причины мутации гена, которые провоцируют болезнь кленового сиропа, до сих пор не установлены, поэтому нет и специфических профилактических мероприятий.

Лейциноз может протекать в одной из следующих форм:

• классическая — первые признаки БКС проявляются в течение первой недели после рождения малыша, активность фермента зачастую составляет 0–2 % от нормы;
• периодическая — развитие ребенка в норме, первые признаки клинической картины можно заметить в возрасте от 5 месяцев до 2 лет, активность фермента — 5–20 % от нормы;
• промежуточная — самая редкая форма, может протекать бессимптомно, но иногда становится причиной задержки развития малыша, активность фермента — 3–30 % от нормы;
• тиаминзависимая — клиника схожа с формой, указанной выше, но при прохождении курса лечения витаминами В1 состояние ребенка стабилизируется, а соблюдение диеты обязательно.

Следует отметить, что последние две формы могут длительное время протекать бессимптомно и диагностируются случайно, в ходе обследования относительно другого заболевания.

Клиническая картина заболевания у детей практически идентичная тяжелому отравлению. Чаще всего симптомы проявляются на первой недели жизни малыша:

• плохой аппетит или полный отказ от пищи;
• срыгивания, рвота;
• ребенок плохо спит и постоянно плачет;
• нарушение дыхания, апноэ;
• судороги;
• специфический запах мочи, из-за чего патологический процесс и получил такое название;
• скрещивание нижних конечностей;
• увеличение мышечного тонуса.

При наличии симптоматики следует незамедлительно обращаться за медицинской помощью, так как малейшее промедление может привести к летальному исходу.

Потребуется консультация педиатра и медицинского генетика. Диагностическая программа на начальном этапе включает только лабораторные исследования:

• общий клинический анализ крови;
• биохимический анализ крови;
• селективный скрининг мочи.

Дополнительно, когда состояние ребенка будет стабилизировано, проводят следующее:

• КТ и МРТ головного мозга;
• молекулярно-генетические исследования.

По результатам патологического процесса врач ставит окончательный диагноз и назначает эффективное лечение.

В период обострения проводится элиминация разветвленных аминокислот посредством гемодиализа, что позволяет снять симптоматику общей интоксикации. В течение последующих трех недель ребенка переводят на малобелковую диету и инъекции тиамина. Малыш должен находиться на искусственном вскармливании специальной смесью. До полугода могут дополнительно назначить левокарнитин и витамины группы В.

Диета должна соблюдаться пожизненно, даже если состояние не вызывает опасений для жизни. Если консервативная терапия не дает должного результата, проводится трансплантация печени.

Если состояние малыша будет стабилизировано, а родители будут придерживаться общих рекомендаций врача, особенно что касается питания, прогноз относительно благоприятный.

Профилактики относительно болезни кленового сиропа нет. Парам, которые имеют в личном или семейном анамнезе такое заболевание, настоятельно рекомендуется планировать зачатие ребенка и предварительно обязательно проконсультироваться у медицинского генетика.

источник

Что такое клинические исследования и зачем они нужны? Это исследования, в которых принимают участие люди (добровольцы) и в ходе которых учёные выясняют, является ли новый препарат, способ лечения или медицинский прибор более эффективным и безопасным для здоровья человека, чем уже существующие.

Главная цель клинического исследования — найти лучший способ профилактики, диагностики и лечения того или иного заболевания. Проводить клинические исследования необходимо, чтобы развивать медицину, повышать качество жизни людей и чтобы новое лечение стало доступным для каждого человека.

У каждого исследования бывает четыре этапа (фазы):

I фаза — исследователи впервые тестируют препарат или метод лечения с участием небольшой группы людей (20—80 человек). Цель этого этапа — узнать, насколько препарат или способ лечения безопасен, и выявить побочные эффекты. На этом этапе могут участвуют как здоровые люди, так и люди с подходящим заболеванием. Чтобы приступить к I фазе клинического исследования, учёные несколько лет проводили сотни других тестов, в том числе на безопасность, с участием лабораторных животных, чей обмен веществ максимально приближен к человеческому;

II фаза — исследователи назначают препарат или метод лечения большей группе людей (100—300 человек), чтобы определить его эффективность и продолжать изучать безопасность. На этом этапе участвуют люди с подходящим заболеванием;

III фаза — исследователи предоставляют препарат или метод лечения значительным группам людей (1000—3000 человек), чтобы подтвердить его эффективность, сравнить с золотым стандартом (или плацебо) и собрать дополнительную информацию, которая позволит его безопасно использовать. Иногда на этом этапе выявляют другие, редко возникающие побочные эффекты. Здесь также участвуют люди с подходящим заболеванием. Если III фаза проходит успешно, препарат регистрируют в Минздраве и врачи получают возможность назначать его;

IV фаза — исследователи продолжают отслеживать информацию о безопасности, эффективности, побочных эффектах и оптимальном использовании препарата после того, как его зарегистрировали и он стал доступен всем пациентам.

Считается, что наиболее точные результаты дает метод исследования, когда ни врач, ни участник не знают, какой препарат — новый или существующий — принимает пациент. Такое исследование называют «двойным слепым». Так делают, чтобы врачи интуитивно не влияли на распределение пациентов. Если о препарате не знает только участник, исследование называется «простым слепым».

Чтобы провести клиническое исследование (особенно это касается «слепого» исследования), врачи могут использовать такой приём, как рандомизация — случайное распределение участников исследования по группам (новый препарат и существующий или плацебо). Такой метод необходим, что минимизировать субъективность при распределении пациентов. Поэтому обычно эту процедуру проводят с помощью специальной компьютерной программы.

• бесплатный доступ к новым методам лечения прежде, чем они начнут широко применяться;
• качественный уход, который, как правило, значительно превосходит тот, что доступен в рутинной практике;
• участие в развитии медицины и поиске новых эффективных методов лечения, что может оказаться полезным не только для вас, но и для других пациентов, среди которых могут оказаться члены семьи;
• иногда врачи продолжают наблюдать и оказывать помощь и после окончания исследования.

• новый препарат или метод лечения не всегда лучше, чем уже существующий;
• даже если новый препарат или метод лечения эффективен для других участников, он может не подойти лично вам;
• новый препарат или метод лечения может иметь неожиданные побочные эффекты.

Главные отличия клинических исследований от некоторых других научных методов: добровольность и безопасность. Люди самостоятельно (в отличие от кроликов) решают вопрос об участии. Каждый потенциальный участник узнаёт о процессе клинического исследования во всех подробностях из информационного листка — документа, который описывает задачи, методологию, процедуры и другие детали исследования. Более того, в любой момент можно отказаться от участия в исследовании, вне зависимости от причин.

Обычно участники клинических исследований защищены лучше, чем обычные пациенты. Побочные эффекты могут проявиться и во время исследования, и во время стандартного лечения. Но в первом случае человек получает дополнительную страховку и, как правило, более качественные процедуры, чем в обычной практике.

Клинические исследования — это далеко не первые тестирования нового препарата или метода лечения. Перед ними идёт этап серьёзных доклинических, лабораторных испытаний. Средства, которые успешно его прошли, то есть показали высокую эффективность и безопасность, идут дальше — на проверку к людям. Но и это не всё.

Сначала компания должна пройти этическую экспертизу и получить разрешение Минздрава РФ на проведение клинических исследований. Комитет по этике — куда входят независимые эксперты — проверяет, соответствует ли протокол исследования этическим нормам, выясняет, достаточно ли защищены участники исследования, оценивает квалификацию врачей, которые будут его проводить. Во время самого исследования состояние здоровья пациентов тщательно контролируют врачи, и если оно ухудшится, человек прекратит своё участие, и ему окажут медицинскую помощь. Несмотря на важность исследований для развития медицины и поиска эффективных средств для лечения заболеваний, для врачей и организаторов состояние и безопасность пациентов — самое важное.

Потому что проверить его эффективность и безопасность по-другому, увы, нельзя. Моделирование и исследования на животных не дают полную информацию: например, препарат может влиять на животное и человека по-разному. Все использующиеся научные методы, доклинические испытания и клинические исследования направлены на то, чтобы выявить самый эффективный и самый безопасный препарат или метод. И почти все лекарства, которыми люди пользуются, особенно в течение последних 20 лет, прошли точно такие же клинические исследования.

Если человек страдает серьёзным, например, онкологическим, заболеванием, он может попасть в группу плацебо только если на момент исследования нет других, уже доказавших свою эффективность препаратов или методов лечения. При этом нет уверенности в том, что новый препарат окажется лучше и безопаснее плацебо.

Согласно Хельсинской декларации, организаторы исследований должны предпринять максимум усилий, чтобы избежать использования плацебо. Несмотря на то что сравнение нового препарата с плацебо считается одним из самых действенных и самых быстрых способов доказать эффективность первого, учёные прибегают к плацебо только в двух случаях, когда: нет другого стандартного препарата или метода лечения с уже доказанной эффективностью; есть научно обоснованные причины применения плацебо. При этом здоровье человека в обеих ситуациях не должно подвергаться риску. И перед стартом клинического исследования каждого участника проинформируют об использовании плацебо.

Обычно оплачивают участие в I фазе исследований — и только здоровым людям. Очевидно, что они не заинтересованы в новом препарате с точки зрения улучшения своего здоровья, поэтому деньги становятся для них неплохой мотивацией. Участие во II и III фазах клинического исследования не оплачивают — так делают, чтобы в этом случае деньги как раз не были мотивацией, чтобы человек смог трезво оценить всю возможную пользу и риски, связанные с участием в клиническом исследовании. Но иногда организаторы клинических исследований покрывают расходы на дорогу.

Если вы решили принять участие в исследовании, обсудите это со своим лечащим врачом. Он может рассказать, как правильно выбрать исследование и на что обратить внимание, или даже подскажет конкретное исследование.

Клинические исследования, одобренные на проведение, можно найти в реестре Минздрава РФ и на международном информационном ресурсе www.clinicaltrials.gov.

Обращайте внимание на международные многоцентровые исследования — это исследования, в ходе которых препарат тестируют не только в России, но и в других странах. Они проводятся в соответствии с международными стандартами и единым для всех протоколом.

После того как вы нашли подходящее клиническое исследование и связались с его организатором, прочитайте информационный листок и не стесняйтесь задавать вопросы. Например, вы можете спросить, какая цель у исследования, кто является спонсором исследования, какие лекарства или приборы будут задействованы, являются ли какие-либо процедуры болезненными, какие есть возможные риски и побочные эффекты, как это испытание повлияет на вашу повседневную жизнь, как долго будет длиться исследование, кто будет следить за вашим состоянием. По ходу общения вы поймёте, сможете ли довериться этим людям.

Если остались вопросы — спрашивайте в комментариях.

источник

Кленовый сироп — лакомство родиной из Северной Америки, распространившееся по всему миру, но все еще не сильно популярное в России (несмотря на наличие сего продукта практически во всех крупных супермаркетах). Помимо сладкого вкуса, присущего всем сиропам, он имеет оригинальный запах, напоминающий нечто среднее между запахом карамели (или же жженого сахара), ореха и коры дерева. Именно благодаря такой композиции ароматов, исходящей от мочи новорожденных, получило свое имя редкое наследственное заболевание — болезнь «кленового сиропа». Впервые эту нозологию описал в 1954 году John Menkes. В 1960 Joseph Dancis установил, что в основе заболевания лежит недостаточность ферментов, лизирующих аминокислоты.

Болезнь «кленового сиропа» (болезнь мочи с запахом кленового сиропа, разветленноцепочечная кетонурия или же лейциноз) — аутосомно-рецессивное заболевания, характеризующееся нарушением активности ферментного комплекса дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью и нарушением обмена лейцина, изолейцина и валина. Данная нозология относится к группе органических ацидемий и является орфанным заболеванием, т. к. встречаемость у новорожденных мала — 1:180000.

Этиология и патогенез

Лейцин, изолейцин и валин относятся к аминокислотам с разветвленной цепью (АКЦР) и являются незаменимыми для человека. Катаболизм этих аминокислот происходит в два этапа (рис. 1).
Первый этап заключается в превращении АКЦР в соответствующие им кетокислоты и протекает при участии АКЦР-аминотрансферазы внутри митохондрий скелетной мускулатуры (что отличает метаболизм АКЦР от метаболизма многих других аминокислот, реакции которых протекают в печени). Этот фермент переносит аминогруппу от АКЦР на α-кетоглутарат, благодаря чему синтезируются глутамат и кетокислоты.
Следующий этап происходит под действием ферментного комплекса дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью (BCKAD, branched-chain ketoacid dehydrogenase), который превращает кетокислоты в ацетоацетат, ацетил-коА и сукцинил-коА.
Комплекс BCKAD имеет сложное строение и состоит из четырех субъединиц (E1α, E1β, E2, E3), синтез которых определяется генами BCKDHA, BCKDHB, DBT и DLD (19q13.1-q13.2, 6p22-p21, 1p31, 7q31-q32 соответственно). Субъединица Е3 входит в состав не только этого комплекса, но и других: пируватдегидрогеназного и α-кетоглутаратдегидрогеназного, которые участвуют в метаболизме пирувата и в цикле трикарбоновых кислот. Изменение строения субъединицы Е3 ведет к расстройству клеточной биоэнергетики, поэтому вариант лейциноза с изменением данного протеина классифицируют как митохондриальной заболевание. Наибольшая активность энзимного комплекса BCKAD характерна для печени, промежуточная в печени и почках и наименьшая в мышечной, жировой и нервной тканях.
При недостаточности второго этапа происходит накопление АКЦР и кетокислот, что ведет к кетоацидозу, атрофии ткани головного мозга, нарушению окислительного фосфорилирования и дыхательной цепи переноса митохондрий. Большое количество лейцина оказывает нейротоксический эффект: развивается дисфункция астроцитов, индуцируется апоптоз нейронов, а также блокируется транспорт сквозь гемато-энцефалический барьер других аминокислот (например, аланина, глицина, триптофана, тирозина, что ведет к нарушению синтеза нейротрансмиттеров). В моменты возникновения метаболического кризиса возможно развитие отека мозга и демиелинизации нервных волокон.

Рисунок 1 | Схема катаболизма лейцина, изолейцина и валина

Классификация и клиническая картина

В зависимости от времени манифестации, тяжести проявлений и реакции на тиамин различают пять клинических типов болезни «кленового сиропа» (табл. 1).
При классической форме заболевания симптомы появляются в течение первой недели жизни новорожденного. Без видимых причин ухудшается общее состояние ребенка, отмечается возбудимость, нарушенный аппетит, развиваются упорная рвота и признаки обезвоживания, также присутствует своеобразный запах мочи и сыворотки крови. В случае отсутствия лечения возможно появление судорог, опистотонуса, апноэ, вслед за которыми развивается кома и смерть вследствие отека мозга. У более старших детей лейциноз проявляется диспепсией, мышечной слабостью, разнообразной психиатрической и неврологической симптоматикой. Со временем отмечается отставание детей в психомоторном развитии.
Дети с промежуточной формой лейциноза в течение неонатального периода могут создавать впечатление здоровых, хотя запах мочи и сыворотки крови у них изменен. В первые годы жизни у таких детей отмечается отставание в физическом и интеллектуальном развитии, также возможно появление неврологической симптоматики как при классическом типе болезни «кленового сиропа».
Интермиттирующая форма заболевания в межприступный период протекает бессимптомно, дети нормально растут и развиваются даже без лечебной диеты. Но при наличие триггера (хирургическое вмешательство, острое заболевание, потребление большого количества белковой пищи и др.) разворачивается клиническая картина энцефалопатии.
Тиамин-зависимая форма (тиаминпирофосфат является коферментом субъедицины Е1) встречается реже и по своим проявлениям напоминает промежуточную и интермиттирующую форму.
Форма лейциноза, связанная с дефицитом субъединицы Е3 проявляется очень вариабельно и может манифестировать в любом возрасте. Как уже было сказано ранее, Е3 участвует в реакциях, протекающих в митохондриях и регулирующих биоэнергетику клетки, поэтому данный вариант заболевания относят к митохондриальным.

Таблица 1 | Клинические формы болезни «кленового сиропа»

Диагностика и лечение

В некоторых странах лейциноз входит в систему неонатального скрининга и диагностируется методом Гатри (либо более современными методами, например, тандемной масс-спектрометрией), но Россия не относится к их числу. Диагностика данного заболевания основана на оценки данных анамнеза (в т.ч. генеалогического), клинических проявлений и оценки уровня и соотношения АКРЦ в крови. Молекулярно-генетическая диагностика не является необходимой (знание точной мутации никак не повлияет на лечение больного), но имеет значение при дальнейшем планировании семьи.

Основным способом лечения болезни «кленового сиропа» является строгая ограничительная диета, главная цель которой — снизить уровень АКРЦ и их метаболитов в крови и обеспечить организм ребенка необходимым для нормального роста и развития количеством нутриентов. Лечение следует начинать еще при подозрении на нарушение аминокислотного обмена, сразу после забора анализов, не дожидаясь их результатов. Основные принципы лечебной диеты: 1) строгое ограничение потребления белков с целью снижения уровня АКРЦ; 2) компенсация дефицита белка аминокислотными смесями, не содержащими лейцин, изолейцин и валин (у детей старшего возраста дефицит частично восполняется за счет продуктов растительного происхождения, т.к. со временем формируется толерантность к лейцину); 3) обеспечение достаточной энергетической ценности рациона.
При наличие у ребенка тиамин-зависимой формы заболевания ему назначается тиамин (50–300 мкг/сут), а также лечебная диета с умеренным ограничением белковых продуктов.
Альтернативным способом лечения, дающим хороший результат, является трансплантация печени.

источник

1. Болезнь мочи кленового сиропа (MSUD) — это редкое метаболическое расстройство, которое развивается от наследования мутированного гена от каждого родителя.
2. Люди, которые заболевают, производят мочу, которая имеет характерный запах сиропа клена.
3. Если его не лечить, MSUD может вызвать серьезные физические и неврологические проблемы.

Мочевая болезнь Кленового сиропа (MSUD) — редкое, унаследованное метаболическое расстройство. Заболевание предотвращает ваше тело от разрушения определенных аминокислот.

Аминокислоты — это то, что остается после того, как ваше тело переваривает белок из пищи, которую вы едите. Специальные ферменты обрабатывают аминокислоты, поэтому их можно использовать для поддержания всех ваших функций организма. Если некоторые из необходимых ферментов отсутствуют или дефектны, аминокислоты и их побочные продукты, называемые кетокислотами, собираются в вашем теле. По мере увеличения уровней этих веществ это может привести к:

В MSUD в организме отсутствует фермент BCKDC (комплекс дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью). Фермент BCKDC обрабатывает три важные аминокислоты: лейцин, изолейцин и валин, также называемые BCAA (аминокислоты с разветвленной цепью). BCAAs встречаются в продуктах, богатых белками, таких как мясо, яйца и молоко.

При отсутствии лечения MSUD может вызвать значительные физические и неврологические проблемы. MSUD можно контролировать с помощью диетических ограничений. Успех этого метода можно контролировать с помощью анализов крови. Ранняя диагностика и вмешательство повышают вероятность долгосрочного успеха.

• дефицит BCKDC
• дефицит дегидрогеназы с альфа-кетокислотой с разветвленной цепью
• кетоацидурия с разветвленной цепью
• кетонурия с разветвленной цепью I

Существует четыре подтипа MSUD. Все наследственные генетические нарушения. Они отличаются степенью активности фермента, тяжести и возрастом, когда возникает заболевание.

Это наиболее распространенная и тяжелая форма состояния. У человека с этой формой мало активности, если таковая имеется, активности фермента — около 2% или менее нормальной активности. Симптомы присутствуют у новорожденных в течение нескольких дней после рождения. Начало обычно происходит, когда организм младенца начинает обрабатывать белок от кормления.

Это редкая версия MSUD. Симптомы и возраст начала очень сильно различаются. Люди с этим типом MSUD имеют более высокий уровень активности ферментов, чем классический MSUD — от 3 до 8 процентов нормальной активности.

Эта форма не мешает нормальному физическому и интеллектуальному росту и развитию. Симптомы обычно не появляются до тех пор, пока ребенок не достигнет 1 — 2 лет. Это более мягкая форма классического MSUD.Люди обладают значительной ферментативной активностью — от 8 до 15 процентов нормальной активности. Первоначальная реакция заболевания часто возникает, когда ребенок испытывает стресс, болезнь или необычное увеличение белка.

Эта редкая форма заболевания часто улучшается при больших дозах тиамина или витамина B-1. Симптомы обычно возникают после младенчества. Несмотря на то, что тиамин может быть полезным, необходимы диетические ограничения.

Некоторые исходные симптомы, характерные для классического MSUD:

• летаргия
• плохой аппетит
• потеря веса
• слабая всасывающая способность
• раздражительность
• a характерный кленовый сахарный запах в ушной сера, пот и моча
• нерегулярные сном
• чередующиеся эпизоды гипертонии (мышечная жесткость) и гипотония (мышечная хрупкость)
• высокий крик

Знаки промежуточного и тиамин- ответ MSUD включают:

• изъятия
• неврологические недостатки
• задержки развития
• проблемы с кормлением
• плохой рост
• отличительный запах кленового сахара в ушных, потных и мочах

РекламаРекламаРекламировать

. Национальная организация по редким расстройствам (NORD) сообщает, что MSUD происходит с одинаковой скоростью у мужчин и женщин (около 1 из 185 000 человек).

Ваш риск наличия какой-либо формы MSUD зависит от того, являются ли ваши родители носителями этого заболевания. Если оба родителя являются носителями, у их ребенка есть вероятность

• 25% получить два мутированных гена и иметь MSUD
• 50% шанс получить только один дефектный ген и быть носителем
• 25% шанс получить один нормальный ген от каждого родителя

Если у вас есть два нормальных гена для BCKDC, вы не можете передать болезнь своим детям.

Когда у двух родителей есть рецессивный ген для BCKDC, у одного из их детей может быть болезнь и другие дети, чтобы ее не было. Однако у этих детей есть 50-процентная вероятность быть носителями. Они также могут нести риск позже в жизни иметь ребенка с MSUD.

MSUD — рецессивное генетическое расстройство. Все формы болезни унаследованы от ваших родителей. Четыре разновидности MSUD вызваны мутациями или изменениями в генах, которые связаны с ферментами BCKDC. Когда эти гены являются дефектными, ферменты BCKDC не производятся или не работают должным образом. Эти мутации гена наследуются на хромосомах, которые вы получаете от своих родителей.

Как правило, родители детей с МСУД не имеют заболевания, и у них есть один мутированный ген и один нормальный ген для MSUD. Хотя они несут дефектный рецессивный ген, они не затрагиваются им. Наличие MSUD означает, что вы унаследовали один дефектный ген для BCKDC от каждого родителя.

Данные Национального ресурсного центра по скринингу и генетике новорожденных (NNSGRC) показывают, что каждое государство в Соединенных Штатах тестирует младенцев для MSUD как часть их программы скрининга новорожденных, который является анализом крови, который также экранирует более 30 различных расстройств.

Определение наличия MSUD при рождении имеет решающее значение для предотвращения долгосрочного ущерба. В случаях, когда оба родителя являются носителями, а тест их детей отрицателен для MSUD, дополнительные тесты могут быть рекомендованы для подтверждения результатов и предотвращения появления симптомов.

Когда симптомы появляются после периода новорожденного, диагноз MSUD может быть сделан с помощью анализа мочи или анализа крови. Анализ мочи может обнаруживать высокую концентрацию кетокислот, а анализ крови может обнаруживать высокий уровень аминокислот. Диагноз MSUD также может быть подтвержден ферментным анализом лейкоцитов или клеток кожи.

Если вы обеспокоены тем, что вы можете быть носителем MSUD, генетическое тестирование может подтвердить, что у вас есть один из поврежденных генов, которые вызывают заболевание. Во время беременности ваш врач может использовать образцы, полученные путем отбора проб хорионического ворсинок (CVS) или амниоцентеза для диагностики вашего ребенка.

Осложнения от недиагностированной и необработанной MSUD могут быть тяжелыми и даже смертельными. Даже дети в плане лечения могут испытывать случаи крайней болезни, называемые метаболическими кризисами.

Метаболические кризисы возникают при внезапном и интенсивном увеличении BCAA в системе. Если не лечить, ситуация может привести к серьезным физическим и неврологическим повреждениям. Метаболический кризис обычно обозначается:

• экстремальная усталость или летаргия
• потеря бдительности
• раздражительность
• рвота

Когда MSUD не диагностируется или метаболические кризы не лечатся, могут возникать следующие серьезные осложнения:

• приступы
• припухлость головного мозга
• недостаток кровотока в мозг метаболический ацидоз — ситуация, когда кровь содержит высокие уровни кислотных веществ
• coma
• При возникновении этих состояний , они могут привести к:

тяжелым неврологическим повреждениям

• умственной нетрудоспособности
• слепоты
• спастичности или неконтролируемой мышечной напряженности
• В конечном итоге опасные для жизни осложнения могут развиваться и приводить к смерти, особенно если они идут необработанный.

Если вашему ребенку поставлен диагноз MSUD, оперативное лечение может избежать серьезных медицинских проблем и умственной неполноценности. Первоначальное лечение включает снижение уровня BCAA в крови вашего ребенка.

Как правило, это включает внутривенное (IV) введение аминокислот, которые не содержат BCAA, в сочетании с глюкозой для дополнительных калорий. Лечение будет способствовать использованию существующих лейцина, изолейцина и валина в организме. В то же время он уменьшит уровень BCAA и обеспечит необходимый белок.

Ваш врач разработает долгосрочный план лечения вашего ребенка с помощью MSUD в сочетании с специалистом по метаболизму и диетологом. Цель плана лечения — предоставить вашему ребенку весь белок и питательные вещества, необходимые для здорового роста и развития. План также позволит избежать слишком большого количества BCAAS для сбора в крови.

источник

БМКС вызвана дефицитом комплекса дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью (BCKDC), вследствие чего в крови и моче происходит накопление аминокислот с разветвленной углеродной цепью (лейцина, изолейцина и валина) и токсичных продуктов их метаболизма.

Заболевание характеризуется наличием сладкого запаха мочи у маленьких детей (запах аналогичный запаху кленового сиропа). При рождении у детей нет никаких видимых признаков заболевания. Однако, если расстройство не лечить, то у больных возникают серьезные повреждения головного мозга, которые могут привести к смерти пораженного ребенка.

Основные симптомы БМКС (которые проявляются почти сразу после рождения):

• — плохой аппетит,
• — рвота,
• — обезвоживание,
• — вялость,
• — гипотония,
• — судороги,
• — гипогликемия,
• — кетоацидоз,
• — опистотонус,
• — панкреатит,
• — кома
• — и разнообразные неврологические нарушения.

Поддержание БМКС под контролем требует тщательного мониторинга химического состава крови и включает в себя как специальные диеты, так и частое проведение соответствующих анализов. Питание больных БМКС должно содержать минимальный уровень аминокислот лейцина, изолейцина и валина — для избежания повреждений нервной системы. Но, учитывая то, что эти три аминокислоты необходимые для надлежащего выполнения метаболических функций организма (у всех людей), то сегодня используются специальные белковые препараты, содержащие заменители аминокислот которые позволяют удерживать уровень аминокислот на безопасном уровне, не нанося при этом вред организму. Именно эти препараты (некоторые из которых уже используются, а некоторые лишь проходят соответствующие клинические испытания) позволяют больным БМКС нормально питаться без ущерба для здоровья.

Обычно больные БМКС требуют консультации диетолога, ведь они должны придерживаться специфического режима питания постоянно. Однако, при соблюдении всех требований и контроле, люди больные БМКС могут жить здоровой, нормальной жизнью без тех неврологических отклонений, которые могут возникнуть во время болезни.

Генетическая распространенность

Именно эти четыре гена кодируют белки, контролирующие деятельность комплекса альфа-кетокислот дегидрогеназы с разветвленной цепью (BCKDC). Этот комплекс, как уже было сказано, играет важное значение при расщеплении аминокислот лейцина, изолейцина и валина, которые присутствуют во многих продуктах питания (особенно в тех, которые богаты белком, например молоко, мясо и яйца). Мутации в любом из этих генов уменьшают активность или вообще дезактивируют деятельность ферментного комплекса, нарушая, таким образом, нормальный метаболизм изолейцина, лейцина и валина. В результате этих процессов аминокислоты и побочные продукты их распада накапливаются в организме. А поскольку высокий уровень этих веществ — токсичен для мозга и других органов, то в результате их накопления возникают серьезные медицинские проблемы.

Это расстройство имеет аутосомно-рецессивный характер наследования. Это означает, что дефектный ген расположен на аутосоме и две его копии (по одной от каждого родителя) были унаследованы ребенком. Родители ребенка с аутосомно-рецессивным расстройством являются, как правило, носителями одной копии дефектного гена, но, никаких признаков заболевания у них, обычно, не проявляется.

источник

Болезнь кленового сиропа — это заболевание, представляющее собой аминоацидопатию (нарушение обмена незаменимых аминокислот). Это состояние описывается как ферментный дефект катаболического пути аминокислот с разветвленной цепью: лейцина, изолейцина и валина.

Накопление этих 3-х аминокислот и их кетокислот (продуктов разрушения) приводит к энцефалопатии и прогрессивным нейродегенеративным расстройствам у детей. Заболевание является врожденным и может корректироваться путем ранней диагностики и изменения рациона питания. При отсутствии лечения неминуемо развитие интеллектуальных дефектов.

В настоящее время болезнь кленового сиропа входит в список расстройств, на которые новорожденных проверяют при скрининге. При обнаружении заболевания еще на бессимптомной стадии лечение дает лучший результат, чем когда болезнь диагностируется при первых симптомах.

В 1954 году в мировой медицине был зафиксирован случай смерти четырех детей в одной семье. Все дети погибли в течение трех месяцев с момента рождения из-за неизвестного нейродегенеративного расстройства. Отличительным признаком у всех детей являлся резкий запах кленового сиропа, усиливающийся при выделении мочи. Именно с того времени заболевание, известное сейчас под названием валинолейцинурия или кетонурия разветвленных аминокислот, стало называться болезнью кленового сиропа.

В последующие годы медиками были определены патогенетические соединения с разветвленной цепью аминокислот и их соответствующими альфа-кетокислотами. В 1960 году было установлено, что ферментативный дефект при болезни кленового сиропа присутствовал на уровне декарбоксилирования разветвленной цепи аминокислот. Пару лет спустя врачи инициировали первое диетическое лечение, оказавшееся успешным. В 1971 году было установлено, что организм пациента с болезнью кленового сиропа реагирует на тиамин.

Это заболевание является потенциально смертельным. Не удивительно, ведь в процессе болезни разрушаются три самых важных аминокислоты организма человека: лейцин, изолейцин и валин.

Когда эти три аминокислоты не используются для создания белков, они либо перерабатываются, либо расщепляются на энергию. Обычно эти белки расщепляются на комплекс с названием разветвленная цепь альфа-кетокислоты дегидрогеназы (BCKD).

Люди с болезнью кленового сиропа имеют специфическую мутацию, которая не позволяет лейцину, изолейцину и валину расщепляться так, как это необходимо. В конечном итоге в крови накапливается избыток этих аминокислот. Этот процесс приводит к быстрой деградации клеток головного мозга. Если заболевание не лечить, человек умирает очень быстро, буквально за несколько месяцев.

Дефекты в любой из шести субъединиц белкового комплекса BCKD могут вызвать болезнь кленового сиропа. Наиболее распространенный дефект вызван мутацией в гене на хромосоме 19, которая кодирует альфа-субъединицу BCKD-комплекса.

Мутация, вызывающая болезнь кленового сиропа, может произойти из-за мутаций в различных генах. Эти мутации наследуются по аутосомно-рецессивному признаку. Генетические заболевания определяются комбинацией генов определенного признака, которые находятся на хромосомах, полученных от отца и матери.

Рецессивные генетические нарушения происходят, когда ребенок наследует одинаковый аномальный ген для одного признака от каждого родителя. Если ребенок получает один нормальный ген и один ген заболевания, он будет носителем заболевания без симптомов.

Статистический риск рождения больного ребенка составляет 25%. Полового перевеса в данном случае нет, риск одинаков для мужчин и женщин.

Ученые установили, что некоторые случаи болезни кленового сиропа вызваны мутациями BCKA-декарбоксилазы (E1) гена альфа-субъединицы (BCKDHA) на длинном плече хромосомы 19 (19q13.1-q13.2). Хромосомы, которые присутствуют в ядре клетки, несут генетическую информацию для каждого человека. Клетки тела человека в норме имеют 46 хромосом. Пары хромосом человека пронумерованы от 1 до 22, половые хромосомы обозначаются как X и Y. Мужчины имеют одну X и одну Y-хромосому, женщины — две Х-хромосомы. Каждая хромосома имеет короткий отросток, обозначенный «р» и длинное плечо, которое обозначается «Q». Хромосомы подразделяются на множество групп, которые пронумерованы. Например, «19q13.1-q13.2» обозначает полосы 13.1-13.2 на длинном плече хромосомы 19. Пронумерованные полосы определяют местоположение тысяч генов, которые содержатся в каждой хромосоме.

Генетические мутации приводят к отсутствию или недостаточности ферментов в комплексе альфа-кето-дегидрогеназы с разветвленной цепью. Эти ферменты необходимы для качественного усвоения лейцина, изолейцина и валина. Незаменимые аминокислоты используются организмом для построения белков. Организм должен регулярно получать 11 незаменимых аминокислот, большинство из них — из ежедневного рациона, поскольку он не может производить их сам. Лейцин, изолейцин и валин имеют общие характеристики и химическую структуру. Они известны как аминокислоты с разветвленной цепью (ВСАА). Неспособность расщепления этих аминокислот приводит к накоплению в крови лейцина, изолейцина, валина и их метаболических побочных продуктов, известных как кетокислоты. Эти кетокислоты токсичны для всех тканей тела, в особенности для мозга.

Лейцин, изолейцин и валин содержатся во всех богатых белком продуктах, в особенности в мясе и молоке.

• классической;
• промежуточной;
• прерывистой;
• тиамин-отзывчивой.

Классическая форма заболевания является самой тяжелой — симптомы её проявляются уже в первые дни после рождения ребенка (если кормление искусственное) или на второй неделе жизни (если вскармливание грудное).

Симптомы классической формы болезни кленового сиропа следующие:

• сонливость;
• раздражительность;
• задержка роста;
• отказ от груди (плохой сосательный рефлекс);
• запах жженого сахара (кленового сиропа), исходящий от мочи, ушной серы и других выделений младенца.

Дополнительные симптомы – это потеря веса, периодическое апноэ, аномальная жесткость мышц, чередующаяся с гипотонией, судороги и кома (в самых тяжелых случаях).

Даже при правильном лечении могут присутствовать некоторые симптомы:

• метаболический синдром;
• двигательные расстройства (дистония, атаксия);
• отек головного мозга;
• нарушение работы органов дыхания.

Причиной таких нарушений может быть:

• стресс;
• травмы;
• пропуск приема пищи или употребление неправильных продуктов.

Тяжелые симптомы комплексно могут вызвать ишемию мозга и отказ дыхательных органов. При классической болезни кленового сиропа у ребенка присутствует синдром дефицита внимания и гиперактивности, импульсивность, тревожность, периоды депрессии чередуются с периодами прилива сил.

В более старшем возрасте происходит генерализованная потеря костной массы, которая может стать предпосылкой к переломам (остеопорозу). Больные нередко страдают от панкреатита, псевдотуморозного состояния — повышения кровяного давления в черепе, приводящего к головным болям, рвоте и тошноте. В течение всего периода болезни сохраняется запах кленового сиропа от мочи, ушной серы и пота.

Тиамин-отзывчивая форма валинолейцинурии реагирует на лечение тиамином, известным также как витамин B1. Тиамин помогает организму преобразовывать углеводы в энергию. В неонатальный период симптомы заболевания присутствуют редко, но появляются позднее, к концу первого года жизни.

Для классической болезни кленового сиропа единственной эффективной мерой лечения является трансплантация печени.

После пересадки пациент не проявляет симптомов и может есть продукты, содержащие большое количество белка. «Новая» печень производит достаточное количество ферментов, необходимых для переработки лейцина, изолейцина и валина, однако риск отторжения донорского органа достаточно большой. С целью предотвращения осложнений всем, кто перенес пересадку печени, необходимо принимать иммуносупрессивные препараты всю жизнь.

Процедура пересадки не дешевая, кроме того, связана с ожиданием своей очереди на орган. Однако эффективность её оправдывает ожидание и затраты. Все экспериментальные методы лечения болезни кленового сиропа пока находятся в разработке и не рассматриваются врачами как возможные для применения на широком круге больных.

источник

Некоторые патологические изменения обмена веществ передаются по наследству, от родителей к своим детям при особой комбинации генов. Одним из таких состояний является врожденный дефект в метаболизме аминокислот валина, лейцина и изолейцина, получивший название болезнь кленового сиропа. В результате генных дефектов нарушается способность к расщеплению и правильной утилизации этих веществ, что приводит к серьезным отклонениям в развитии и поражению внутренних органов, формированию судорог, тяжелого состояния и нарушений физического и психического развития.

Те дети, что рождаются с подобным отклонением в обмене веществ, имеют особый генетически запрограммированный дефект, заключающийся в нарушении процессов расщепления и утилизации определенных аминокислот, участвующих в процессах жизнедеятельности. Сегодня от подобной аномалии страдает около 1,200 тысяч детей во всем мире. Свое название патология получила из-за типичного запаха мочи и кожи, напоминающего аромат кленового сиропа, употребляемого в пищу. Это сладковатый аромат, появляющийся сразу после формирования достаточно значимых метаболических сдвигов. Именно с этой жалобой родители и обращаются к врачу в первую очередь.

Данное заболевание, существенно нарушающее обмен веществ, относится к наследственным патологиям, передаваемым от родителей к детям по аутосомно-рецессивному типу. То есть сами родители имеют дефектный ген в одной из хромосом и не имеют никаких отклонений в работе организма, но если дети получают такой дефектный ген, у них проявляется патология. Встречаются такие варианты нечасто, но предрасполагающими будут близкородственные браки в изолированных популяциях, где состав генов обладает определенным родственным набором. Наиболее часто это еврейские общины, горные народности и некоторые азиатские страны. Выяснить подобное о носительстве дефектного гена родители могут только при серьезном генетическом анализе, обычно он проводится при наличии в семье детей с подобными аномалиями.

Суть патологии — это отсутствие особого фермента, дегидрогеназы, расщепляющей кетокислоты в аминокислотных разветвленных цепочках. Данный фермент необходим для расщепления особых аминокислот, которые содержатся в различных пищевых продуктах, в большей степени, в белковых блюдах: молоко (в том числе, грудное), мясные блюда, яйца. Если фермента не хватает, изменяется обмен веществ, происходит накопление в теле детей как самих аминокислот, имеющих разветвленные цепочки, а также определенных продуктов их метаболизма, обладающих токсическими эффектами в отношении нервной ткани и многих внутренних органов.

С периода новорожденности дети страдают от ацидемии органического происхождения, изменяющийся обмен веществ не дает нормально функционировать головному мозгу, расстраивает работу печени и почек.

Начиная с периода рождения, когда дети получают грудное вскармливание или адаптированные смеси, аминокислоты в составе питания поступают в организм. Из-за того, что они не могут полноценно расщепляться и встраиваться в метаболические цепочки, они накапливаются, подвергаются частичному расщеплению другими ферментами, приводя к образованию промежуточных, токсичных для тела кетокислот. Когда аминокислоты накапливаются в очень большом объеме, это провоцирует рвоту и сильную слабость, вялость и заторможенность, страдает физическое и психическое развитие, формируются судороги и коматозное состояние, может наступить летальный исход из-за тяжелого поражения мозга. В зависимости от формы патологии, степень тяжести симптомов может несколько различаться.

Специалистами выделяется несколько форм патологии, они имеют особенности обмена веществ и метаболизма аминокислот, что определяет особенности течения болезни и клинические проявления. Так, классическая болезнь кленового сиропа проявляется не сразу, дети рождаются в удовлетворительном состоянии, симптомы появляются в первые недели жизни. Изначально это отказ от пищи, снижение веса ребенка, вялость и апатия, периоды задержки дыхания, судороги и развитие комы. В среднем, количество фермента не превышает 2% от нормы. Чем выше количество токсических продуктов, тем тяжелее судороги и тем выше вероятность гибели детей.

Периодическая форма может манифестировать в периоде от 5 месяцев до двух лет после вакцинации, заболеваний или нагрузке белком. В этом случае активность фермента может достигать 15-20% от нормы.

Может развиваться промежуточная форма, при которой судороги отсутствуют, задержки развития незначительны, но активность фермента снижена. Кроме того, есть и тиаминзависимая форма, при которой проявления могут корректироваться приемом высоких количеств витамина В1, что помогает утилизации аминокислот.

Прежде всего, подозрения на данное заболевание возникают при сочетании описанных выше симптомов с появлением типичного запаха мочи, из-за чего родители сильно беспокоятся и обращаются к врачу. Обычно тяжелое течение болезни приводит к симптомам тяжелого токсикоза, отравления ребенка. Организм обладает естественными механизмами обезвреживания токсинов, но их оказывается недостаточно, чтобы полностью устранить негативное влияние на мозг и внутренние органы. Поэтому детям нередко требуется применение детоксикации (гемодиализ, перитонеальный диализ), что помогает в очищении тела от токсичных продуктов метаболизма. Поступающие аминокислоты отравляют тело детей, и важно максимально исключить их из питания.

После того, как все тяжелые проявления устранены, в дальнейшем лечение детей строится на применении особых видов диеты с понижением в ней количества белка. Постепенно их вводят в рацион под контролем врача. Это нужно для того, чтобы не было фатальных поражений нервной системы, судорог и необратимых изменений работы внутренних органов. Особенно важна роль родителей, которые должны следить за состоянием и контролировать питание младенцев.

источник

Болезнь мочи с запахом кленового сиропа (БМЗКС, лейциноз) — эту болезнь (англ. maple syrup urine disease, MSUD) описали J.H. Menkes и соавт. (1954).

Распространенность болезни мочи с запахом кленового сиропа (БМЗКС, лейциноз) варьирует от 1 случая на 760 новорожденных до 1 на 290 тысяч. Предполагается, что в РФ частота встречаемости БМЗКС соответствует таковой в Европе (1:120 000).

Болезнь мочи с запахом кленового сиропа (БМЗКС, лейциноз) — это генетически гетерогенное наследственное заболевание, вызываемое дефицитом дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью и накоплением в тканях и органах лейцина, изолейцина и валина, а также соответствующих а-кетокислот; реализация их токсического эффекта проявляется в виде судорог, умственной отсталости и других неврологических симптомов. При заболевании от мочи и тела исходит специфический запах, напоминающий запах кленового сиропа.

Выделяют не менее пяти клинических форм: классическая, интермит-тирующая, промежуточная, тиаминзависимая, недостаточность липоамиддегидрогеназы (ЕЗ).

Эта классификация различных гетерогенных форм болезни мочи с запахом кленового сиропа основывается преимущественно на различиях в биохимическом дефекте митохондриального комплекса дегидрогеназ а-кетокислот с разветвленной цепью (англ. branched-chain alpha-ketoacid dehydrogenase, ВСК-ADH). Для детей в неонатальном периоде актуальна лишь классическая форма БМЗКС, проявления которой отмечаются с первых дней жизни.

Указанный b-компонентный мультиэнзиматический комплекс состоит из белковых соединений: Е1 — а- и b-соединения (декарбоксилаза), Е2 (ацилтрансфераза), ЕЗ (липомиддегидроге-наза). BCKADH обеспечивает окислительное декарбоксилирование (второй этап катаболизма) аминокислот лейцина, валина и изолейцина.

Болезнь, вызванная мутацией в субъединице Е1-а, иногда обозначается как БМЗКС тип IA; в субъединице Е1-b — БМЗКС тип IB; в субъединице Е2 — БМЗКС тип II; в субъединице ЕЗ — БМЗКС тип III.

Е. Simon и соавт. считают, что до 20% пациентов могут страдать неклассическими вариантными формами болезни мочи с запахом кленового сиропа с различной выраженностью клинических проявлений. В дополнение к заболеванию с «мягким» фенотипом (интермиттиующий вариант) и фенотипически более тяжелой формой существует асимптоматический вариант болезни, при котором необходимо максимально раннее установление диагноза и начало терапии (диета).

Болезнь мочи с запахом кленового сиропа (БМЗКС, лейциноз) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. По OMIM соответствует #248600; поскольку БМЗКС может вызываться мутациями, по крайней мере, в четырех генах: BCKDHA (608348), BCKDHB (248611), DBT (248610), DID (238331).

Ген картирован на 19q13.1-q13.2, 7q31-q32, 6р22-р21,1р31. Описано свыше 50 мутаций в генах BCKDHA, BCKDHB, DBT, DLD. N. Flaschker и соавт. (2007) исследовали образцы ДНК у пациентов с вариантными фенотипами БМЗКС и обнаружили, что в 37% случаев (30 аллелей) ответственные за развитие болезни мутации локализовались в гене BCKDHA, 46% — в BCKDHB, 13% — в DBT.

При классическом (тяжелом) варианте болезни в течение первых нескольких дней жизни (обычно между 4-м и 7-м днями) отмечаются плохое сосание, летаргия, неврологические признаки альтернирующей гипер- и гипотонии, мышечная дистония, в также судороги, быстро формируется энцефалопатия.

Другие возможные симптомы: опистотонус, прогрессирующая утрата рефлекса Моро, нерегулярное дыхание и т.д. Моча имеет запах кленового сиропа, что позволяет предположить диагноз. В первые дни после рождения у детей могут отсутствовать какие-либо признаки болезни. Уровень декарбоксильной активности при класстическом варианте БМЗКС составляет от 0 до 2% нормы.

Основой для установления диагноза болезни мочи с запахом кленового сиропа являются характерные изменения спектра аминокислот и органических кислот в различных физиологических жидкостях (кровь, моча), а также выявление дефекта дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью в лейкоцитах крови и фибробластах.

В моче появляются органические кислоты: 2-кетоизовалериановая, 2-гидроксиизокапроновая, 2-гидрокси-З-метил-п-валериановая, а также 2-кетоизокапроновая и др. В крови и моче аккумулируются аминокислоты с разветвленной цепью — с преобладанием лейцина, изолейцина.

Впоследствии исход болезни связан с возрастом пациента при установлении диагноза и со сроками начала специфической диетотерапии, а также зависит от степени достигнутого метаболического контроля. Раннее установление диагноза и адекватное лечение позволяют предотвратить развитие осложнений болезни мочи с запахом кленового сиропа и добиться нормальных показателей развития детей.

Дополнительные методы исследования позволяют выявить у детей с БМЗКС ряд структурных изменений со стороны ЦНС и метаболических (лабораторных) симптомов. Так, при МРТ-исследовании выявляются признаки диффузного отека мозговой ткани, изменения белого вещества, мозжечка и базальных ганглиев.

Метаболические нарушения характеризуются ацидозом, лактат-ацидозом, нередко — гипогликемией. В целях анте-/пренатальной диагностики проводится прямой анализ активности ЦБС на культурированных амниоцитах.

При наличии такой возможности проводится прямое исследование гена ЦБС, если в семье кандидатного пациента имеется указанная мутация.

Заключается в своевременном выявлении БМЗКС (максимально раннем). Возможна антенатальная диагностика болезни — определение состава органических аминокислот в амниотической жидкости, исследование ферментов в амниоцитах и клетках хориона.

Рутинное выявление болезни мочи с запахом кленового сиропа в роддомах Российской Федерации не осуществляется.

Поскольку многие дети с БМЗКС к моменту первого осмотра врачом уже находятся в тяжелом состоянии, им может потребоваться интенсивная терапия, нацеленная на снижение в крови уровней аминокислот с разветвленной цепью и соответствующих кетокислот. В числе указанных мероприятий: внутривенные инфузии, при необходимости — перитонеальный диализ и иные методы поддерживающего лечения.

В лечении классической БМЗКС используется элективная трансплантация печени, при эффективном осуществлении которой пациентам не требуется диета с ограничением алиментарно поступающего белка (уровни содержания в крови лейцина, изолейцина и валина обычно нормализуются уже через 6 ч после гепатотрансплантации). Поскольку возможности для трансплантации печени в странах СНГ весьма ограничены, важнейшим методом лечения является диетотерапия, определяющая дальнейший прогноз жизни и здоровья детей с БМЗКС.

Прием тиамина показан только пациентам с витамин В зависимой формой болезни; при этом в большинстве случаев удается достичь клинического и лабораторного эффекта (рекомендуемая доза тиамина — 10 мг/сут и выше).

источник