При лейцинозе у человека обнаруживается в крови и моче повышенное

Заболевание описано J. Menkes и др. в 1954 г., частота его в популяции составляет 1:340 000.
В основе патогенеза болезни с запахом мочи кленового сиропа лежит энзиматический блок в процессе декарбоксилирования аминокислот с разветвленной цепью — лейцина, изолейцина, валина.

При отсутствии декарбоксилирования эти аминокислоты подвергаются дезаминированию, превращаясь в альфа-кетокислоты — кетоизокапроновую, кетоизовалериановую. Повышение концентрации последних ведет к гипогликемии, нарушению синтеза цереброзидов. Накапливающиеся кетокислоты оказывают токсическое действие на ткани мозга, печени, почек.
Патоморфологически определяются отек и набухание мозга, деструктивные процессы в клетках головного мозга и в проводящих системах.

Болезнь проявляется в первые дни жизни рвотой, резким беспокойством новорожденного, быстро присоединяются неврологические симптомы. Патология со стороны черепномозговых нервов вариабельна: вялая реакция зрачков на свет, расходящееся косоглазие, гиперсаливация, повышение нёбного и глоточного рефлексов, нистагм, девиация языка. При исследовании выявляется повышение тонуса преимущественно в экстензорных группах мышц, которое носит постоянный характер и быстро приводит к опистотонусу. Характерен судорожный синдром, имеющий тенденцию к полиморфизму и трансформации. Развивается клиника нейротоксикоза с приступами тяжелого цианоза, нарушением ритма дыхания и сердечной деятельности. Моча ребенка пахнет кленовым сиропом или отваром овощей.

Если ребенок не погибает в первые недели жизни, в последующем формируется отставание в психическом и двигательном развитии, однако выраженность этих нарушений может варьировать.

В сыворотке крови и моче больных обнаруживают большое количество валина, лейцина, изолейцина и их производных — 3-кетокислот, 3-альфа-оксикислот. Эти метаболиты и придают моче специфический запах, давший название болезни. Реакция мочи с 2,4-динитрофенилгидразияом резко положительна; положительна также проба Феллинга.

Дифференциальный диагноз проводят с фенилпировиноградной олигофренией и другими нарушениями обмена аминокислот с помощью хроматографии, с внутричерепной родовой травмой, инфекционными поражениями нервной системы, пороками развития мозга.

Патогенетическое лечение состоит в замене белковой пищи белковыми гидролизатами, лишенными лейцина, изолейцина и валина. Жиры вводятся в виде кукурузного масла, а углеводы — в виде декстранмальтозы. Необходимо также добавлять минеральные соли и витамины.

Заболевание описано A. Oberholzer и др. в 1967 г. Первые симптомы патологии проявляются в период новорожденности в виде приступов рвоты, инверсии сна, негрубой гиперестезии, симптома Грефе, мелкоразмашистого нистагма и других признаков внутричерепной гипертензии. Мышечная дистопия со склонностью к гипотонии больше выражена в мышцах шеи, длинных мышцах спины. Угнетена активность безусловных рефлексов, особенно рефлексов орального автоматизма, кроме сосательного; снижена также реакция на свет (отсутствует оптический феномен Пейпера).

В тяжелых случаях дебютом заболевания является неукротимая рвота, которая приводит к тяжелому метаболическому нейротоксикозу: судорожный статус, грубые глазодвигательные нарушения, угнетение всех безусловных рефлексов, вялая реакция зрачков на свет, тяжелая мышечная гипотония, арефлексия; нередки менингеальный синдром, летаргия. Эпизоды диагностированных метаболических кризов быстро приводят к задержке психического развития ребенка. Часто приступы сочетаются с гипогликемией и провоцируются инфекционным заболеванием или введением в рацион питания продуктов с высоким содержанием белков (сыр, рыба, творог и др.)-

В возрасте 2—3 лет наряду с задержкой развития высших корковых функций иногда формируется хореоатетоидный гиперкинез. Нарушение мышечного тонуса проявляется дистоническими атаками.
Менее постоянными симптомами являются нейтропения, тромбоцитопения и рентгенологически выявляемый остеопороз.

С помощью биохимических исследований (проба Фелинга, тест с 2,4-динитрофенилгидразином, хроматография аминокислот) удается обнаружить метилмалоновую ацидурию, длинноцепочечные кетокислоты, выделяемые с мочой. Экскреция метилмалоновой кислоты увеличивается в 1000 раз и достигает 5 г в сутки (в норме 5 мг в сутки). Метилмалоновая кислота определяется также в плазме крови (0,02—0,03 г/л) и спинномозговой жидкости. Кроме того, в биологических жидкостях увеличено в 2—3 раза содержание глицина, а в период метаболического криза повышено также содержание валина, лейцина и изолейцина. Экскреция оксалатов с мочой снижена.

Дифференциальный диагноз проводят с патологическими состояниями, сопровождающимися метаболическими кетотическими кризами, прежде всего с диабетическим кетоацидозом, гиперглицинемией, а также с менингитами, вирусными энфалитами и др.

В основе лечения лежит диетическая коррекция. Патогенетически обосновано назначение больным низкобелковой диеты из расчета 0,1—0,15 г/кг массы тела в день (при норме около 1 г/кг) и больших доз цианокобаламина 1000 мкг в день. В период ацидоза показана симптоматическая терапия: внутривенное введение жидкости, щелочных растворов, глюкозы, литических смесей, диагностированные варианты метилмалоповой ацидемии приводят к летальному исходу в раннем возрасте. Диетическая коррекция делает прогноз более благоприятным, однако, если лечение начато до клинических проявлений со стороны нервной системы, то есть при отсутствии задержки психического развития.

источник

Клиническая генетика. Е.Ф. Давыденкова, И.С. Либерман. Ленинград. «Медицина». 1976 год.

Амелина Светлана Сергеевна — профессор кафедры по курсу генетики и лабораторной генетики, доктор медицинских наук. Врач генетик высшей квалификационной категории

Дегтерева Елена Валентиновна — ассистент кафедры по курсу генетики и лабораторной генетики, врач-генетик первой категории

Редактор страницы: Крючкова Оксана Александровна

Первичным биохимическим дефектом при фенилкетонурии является недостаточность фермента фенилаланин-4-гидролазы.

Патогенетической основой болезни является блокада превра­щения фенилаланина в тирозин и повышенный переход фенилала­нина в фенилкетопроизводные (фенилпировиноградная кислота).

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Частота фенилкетонурии среди населения достигает 8-10’5. Клинически наиболее характерны симптомы поражения централь­ной нервной системы: состояние общего возбуждения, мышечная гипертония, гиперрефлексия, микроцефалия, тремор, эпилепти­ческие приступы. Больные не могут говорить и ходить. Характерна светлая окраска волос, голубые глаза, бледность кожи. Наиболее важный симптом — отставание умственного развития. Болезнь проявляется уже в первые недели жизни и становится очевидной в возрасте 6 месяцев. В крови обнаруживается повышение содер­жания фенилаланина (более 15 мг%). Характерно выделение с мо­чой фенилпировиноградной кислоты.

Частота гетерозиготного носительства по гену фенилкетонурии составляет в среднем 1 на 50 человек. Явных клинических симп­томов заболевания гетерозиготные носители не имеют, но могут быть выявлены с помощью нагрузки фенилаланином с последую­щим определением его уровня в плазме крови (Б. В. Лебедев, М. Г. Б,помина. 1972).

При фенилкетонурии диетическое лечение оказывает благопри­ятное влияние.

БОЛЕЗНИ АМИНОКИСЛОТНОГО ОБМЕНА

Первичным биохимическим дефектом при тирозинозе является сниженная активность или недостаточность тирозинтрансаминазы или оксидазы Р-оксифенилпировиноградной кислоты.

Первичный биохимический дефект обусловливает блокаду ос­новного метаболического пути тирозина — перехода н-оксифенилпировиноградной кислоты в гомогентизиновую кислоту. В резуль­тате этого возрастает содержание и выделение с мочой 3,4-диоксифенилалавина (ДОФА).

Заболевание наследуется аутомосно-рецессивно.

Клиническая картина тирозиноза может иметь острую и хро­ническую форму. Острая форма тирозиноза развивается в первые месяцы жизни и чаще всего заканчивается летальным исходом к 6—7-месячному возрасту. Типичные симптомы: рвота, понос, гепатоспленомегалия. Больные дети отстают в физическом разви­тии. Постепенно развиваются признаки дыхательной и печеночной недостаточности. Для хронической формы тирозиноза типичен цирроз печени, изменения костной системы, сходные с рахитичес­кими, — остеопороз, искривление трубчатых костей. Как для острой, так и для хронической формы тирозиноза характерна на­клонность к геморрагиям. В крови резко повышено содержание тирозина, имеется гипераминоацидурия, главным образом за счет тирозина и метионина.

Диагноз может быть поставлен на основании возрастания вы­деления с мочой г-оксифенилпировиноградной кислоты и тирозина после принятия фенилаланина или тирозина, причем одновременно увеличивается выделение с мочой ДОФА.

Первичным биохимическим дефектом является недостаточ­ность фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты.

Первичный биохимический дефект обусловливает блокаду пере­хода гомогентизиновой кислоты в малеилацетоуксусную кислоту.

Наследственная передача заболевания осуществляется аутосомно-рецессивным путем. Однако отдельные авторы допускают воз­можность доминантного наследования с неполной проявляемостью гена.

Частота алкаптонурии составляет 3—5-10“6. Мужчины болеют в два раза чаще, чем женщины.

Наиболее характерной чертой заболевания является потемне­ние оставленной на воздухе мочи больного, особенно при добавле­нии щелочи. Имеет место пигментация соединительной ткани цвета охры (отсюда — термин охроноз) за счет отложений гомогентизи­новой кислоты. В пожилом возрасте у больных развиваются алкаптонурические артриты. Клинические симптомы заболевания воз­никают обычно в возрасте старше 40 лет: появляются тупые боли в пояснице, развивается тугоподвижность суставов поясничного отдела позвоночника, сглаживается поясничный лордоз, рентгено­графически определяется кальцификация межпозвоночных дисков и сужение межпозвоночных щелей в грудном и поясничном отде­лах позвоночника. После 50 лет развиваются артриты крупных суставов. Признаки охроноза можно обнаружить в суставных, а также во внесуставных тканях: в коже, глазах, ушных ракови­нах, глотке и др.

Первичным биохимическим дефектом является недостаточная активность фермента тирозиназы, в результате чего блокируется превращение тирозина в меланин.

Наследственная передача альбинизма присходит аутосомно- рецессивным путем.

Частота альбинизма составляет 1: 5000 — 1: 25 000. Клини­чески характерен молочно-белый цвет кожи, светлые волосы, крас­ная радужная оболочка глаз в связи с просвечиванием кровенос­ных сосудов. Альбиносы имеют повышенную чувствительность к солнечному облучению, которое вызывает у них эритематозное воспаление кожи. В настоящее время установлена генетическая гетерогенность альбинизма. Существует, наряду с описанной, форма альбинизма, при которой имеется нормальная активность тирозиназы. Неаллельностью генов альбинизма можно объяснить случаи, когда у двух больных родителей рождаются здоровые дети.

У гетерозиготных носителей гена альбинизма иногда отмечается повышенная прозрачность радужной оболочки, депигментация волос и участков кожи.

В происхождении заболевания, по всей вероятности, могут иметь значение, по крайней мере, два мутантных гена. Так, Wil­liams с сотр. (цит. по McKusick, 1968), исследуя семьи с гипероксалурией, нашел, что у одних пациентов выделяется с мочой повышенное количество гликолевой кислоты и имеется дефект фермента 2-оксоглутарат-глиоксилат-карболигазы, у других же больных с первичной гипероксалурией выделяются нормальные количества гликолевой кислоты, но большие количества а-глицериновой кислоты, которая ранее в биологическом материале не обнаруживалась. Авторы пришли к выводу, что в возникновении заболевания, по-видимому, играют роль два генетических локуса.

В настоящее время признано, что в основе гипероксалурии ле­жит недостаточность декарбоксилирования глиоксаловой кислоты, образующейся в процессе обмена аминокислоты глицина. В ре­зультате этого имеется повышенный переход глицина в щавелевую кислоту.

В большинстве случаев гипероксалурия наследуется аутосомно- рецессивным путем, однако встречаются родословные с доминант­ным типом наследования.

Заболевание характеризуется, наряду с прогрессирующим двусторонним уролитиазисом и нефрокальцинозом, постоянно вы­соким уровнем оксалатов в моче. В поздней стадии заболевания встречаются внепочечные отложения оксалатов в различных орга­нах и тканях. Нефрокальциноз обусловливает развитие воспали­тельных процессов в почках, почечную недостаточность и ранний смертельный исход. При рецессивной форме гипероксалурии симп­томы заболевания появляются в возрасте 1—4 лет, причем с боль­шей частотой поражаются мальчики. Эти больные погибают чаще в детском и юношеском возрасте. Доминантная форма заболевания характеризуется более поздним началом и значительно более лег­ким течением.

По-видимому, с генетикой гипероксалурии тесно связана проб­лема генетики почечнокаменной болезни (см. главу 5), так как ок­салатные камни при этом заболевании встречаются наиболее часто.

Диагностическое значение имеет исследование уровня оксала­тов в сыворотке крови: у больных содержание оксалатов в крови — 2,05-—3,55 мгЩ при норме — до 1,45 мг%.

Первичный биохимический дефект при этом заболевании не­известен. Имеет место нарушение превращения глицина в серин. Наследование аутосомио-рецессивное.

Заболевание возникает в первые часы жизни и проявляется рвотой, явлениями ацидоза, кетонурией. Обычно имеет место ран­ний летальный исход, в связи с чем прижизненная диагностика за-

болевания не осуществляется. Если больной выживает, в дальней­шем наблюдается отставание в развитии, остеопороз, нейтропения, тромбоцитопения, склонность к ацидозу и кетозу.

При лабораторном исследовании обнаруживается, резко повы­шенное содержание глицина в крови и моче. Наряду с глицинурией имеет место выделение с мочой других аминокислот и кетоновых тел. Характерен положительный тест с хлорным железом и динитрофенилгидразином.

Наряду с гиперглицинемией, являющейся результатом наруше­ния обмена глицина, существует заболевание — глицинурия, — обусловленное нарушением реабсорбции глицина в почечных ка­нальцах. В связи с тем, что этот вид патологии обусловлен почеч­ным дефектом, данное заболевание описывается в настоящем руко­водстве в разделе, касающемся почечной патологии.

Первичный биохимический дефект, обусловливающий разви­тие цистиноза, неизвестен. В основе заболевания лежит наруше­ние обмена цистина, который в результате этого накапливается в огромных количествах в органах и тканях. Содержание цистина в тканях при этом заболевании превосходит нормальные цифры в 100—300 раз.

Наследственная передача цистиноза осуществляется аутосомно- рецессивным путем.

По клинической картине имеется большое сходство между цистинозом и синдромом Фан копи, при детской форме которого также имеются отложения цистина в тканях (глава 5). Однако считают, что патогенетической основой синдрома Фанкони является не нарушение обмена цистина, а нарушение реабсорбции фосфатов и амино­кислот в проксимальных отделах почечных канальцев. В то же время существует мнение, что синдром Фанкони развивается вто­рично, а первичным является нарушение обмена цистина и изме­нения почечных канальцев под влиянием внутриклеточных накоп­лений цистина. Окончательной ясности в этом вопросе нет. Но все же, по-видимому, между цистинозом и синдромом Фанкони су­ществуют патогенетические различия.

Лейциноз (болезнь кленового сиропа)

Первичный биохимический дефект неизвестен. Патогенети­ческой основой заболевания является блокада декарбоксилирования а-кетокислот, являющихся продуктом обмена аминокислот с разветвленной цепью: валина, лейцина и изолейцина. В резуль­тате этого метаболического дефекта в организме накапливаются ос-кетокислоты и аминокислоты с разветвленной цепью, придающие моче специфический запах.

Лейциноз наследуется аутосомно-рецессивно.

Заболевание возникает в первые дни и приводит к летальному исходу в первые недели жизни. Характерные проявления заболевания: рвота, ригидность мышц, характерный сладкий запах мочи, напоминающий запах кленового сиропа. Гибель больных обуслов­лена прогрессирующими дегенеративными изменениями в мозгу.

В моче обнаруживается повышенное количество аминокислот с раз­ветвленной цепью: валина, лейцина, изолейцина.

Для диагностики заболевания важен типичный запах мочи и об­наружение в моче аминокислот с разветвленной цепью, присутствие которых обусловливает положительный тест с хлорным железом.

Для лечения пытаются применять смеси аминокислот и белковые гидролизаты с целью уменьшения поступления аминокислот с разветвленной цепью. Описано применение перитонеального диа­лиза для купирования коматозного состояния (Gaull, 1969).

Первичным биохимическим дефектом при этом заболевании является недостаточность фермента гистидазы, в результате кото­рой блокируется превращение гистидина в уроканиновую кислоту. Такой блок обусловливает повышенное образование имидазолпировиноградной, имидазолмолочной и имидазолуксусиой кислот, ток­сически влияющих на центральную нервную систему.

Наследственная передача заболевания осуществляется, веро­ятно, по аутосомно-рецессивному типу.

Клинически гистидинемия напоминает фенилкетонурию, с ко­торой следует проводить дифференциальную диагностику. У боль­ных отмечается отставание в развитии, светлая окраска волос, голубые глаза. Имидазолпировиноградная кислота, содержащаяся в моче больных, как и фенилпировиноградная, дает положительную реакцию с хлорным железом. Повышенный уровень гистидина обнаруживается как в крови, так и в моче.

Berry и Poncet (1970), обследовав большой контингент нор­мальных людей, приводят следующие нормативы содержания гис­тидина в крови и моче: в плазме крови — 0,96 ± 0,52 мг%, в моче — 210 ± 167 мг%/мл. При гистидинемии концентрация гистидина в крови повышается до 5—6 мг%, но редко превышает 9 мг% (Л. О. Бадалян и сотр). 1971).

Для диагноза гистидинемии важно, что при наличии положи­тельной реакции мочи с хлорным железом в моче не обнаружи­ваются фенилаланин и его производные, а концентрация фенил­аланина в плазме крови оказывается нормальной. В крови больных определяется повышенный уровень гистидина. Гистидин и его производные (имидазолпировиноградная, имидазолмолочная и имидазолуксусная кислоты) обнаруживаются в моче и их экскре­ция возрастает после приема белковой пищи.

Описаны скринирующие тесты на гистидинемию и гистидипурию, основанные на разделении с помощью бумажной хромато­графин и реакции с диазотной сульфаниловой кислотой (Berrv. Poncet, 1970). Для лечения больных применяются белковые гидролизаты, не содержащие гистидина.

Первичным биохимическим дефектом является недостаточность фермента цистатиониназы, которая, по-видимому, обусловливает блокаду расщепления цистатионина на цистеин и гомосерин.

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивным путем.

По клинической картине цистатионинурия имеет большое сходство с фенилкетонурией. Дифференциальный диагноз может быть осуществлен с помощью биохимических исследований. У больных
выделяется с мочой большое количество цистатионина (0,5-г в сутки), который также накапливается в тканях. Выделение цистатионина возрастает после нагрузки метионином. В плазме крови больных
цистатионии не обнаружен.

Для диагноза цистатионинурии решающую роль играет обнаружение в моче повышенного количества цистатионина.

Для лечения больных имеет значение выключение из диеты продуктов, богатых метионином. Рекомендуется введение больших доз (40—80 мг в сутки) витамина В6 (пиридоксин), который может способствовать восстановлению активности цистатиониназы, коэнзимом которой является пиридоксаль-5-фосфат (биологически активная форма витамина В в организме).

Первичный биохимический дефект при этом заболевании неизвестен. По всей вероятности, его патогенетический механизм связан с нарушением ферментативных процессов в цикле мочевины (цикл Кребса). Осуществляется аутосомно-рецессивным путем.

Для клинической картины заболевания характерны поражения центральной нервной системы, умственная отсталость. В моче боль­ных обнаруживается аргининоянтарная кислота, уровень которой оказывается также повышенным в плазме крови и в спинномозго­вой жидкости.

Первичным биохимическим дефектом при этом заболевании является недостаточность фермента синтетазы аргининоянтарной кислоты, причем показано, что нарушение каталитических свойств этого энзима обусловлено нарушением его молекулярной струк­туры.

В результате указанного энзиматического дефекта нарушено превращение цитруллина в аргининоянтарную кислоту — одна из ступеней цикла мочевины (цикл Кребса).

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивным путем.

Повышенный уровень цитруллина в сыворотке крови описан (см. А. Хорст, 1967) у ребенка с умственным недоразвитием, за­держкой роста костей, увеличением печени, гипотиреоидизмом и атрофией мозга. Родители больного состояли в кровном родстве. У многих других членов семьи уровень цитруллина плазмы был также несколько повышен. Описана также семья, в которой резко повышенный уровень цитруллина плазмы (144 мг/л) был найден у ребенка, умершего в возрасте 6 дней, а у многих, по-видимому, гетерозиготных по мутантному гену, членов семьи содержание цитруллина в сыворотке крови превышало 7,33 мг/л.

Для диагноза заболевания имеет значение обнаружение повы­шенного содержания цитруллина в плазме крови и повышенного выделения его с мочой.

Первичным биохимическим дефектом при этом заболевании является, по-видимому, снижение активности фермента орнитин- карбамилтрансферазы, в результате чего происходит недостаточ­ное связывание аммиака в цикле мочевины и в повышенном коли­честве образуется глютамин.

Наследственная передача заболевания происходит аутосомно рецессивным путем.

Заболевание возникает чаще всего в первые недели жизни, но описаны и случаи более позднего начала. Клиническая картина гипераммонемии характеризуется психомоторным возбуждением, рвотой; с прогрессированием заболевания развиваются обезвожи­вание, ацидоз, апатия, симптомы печеночной комы. Моча больных имеет щелочную реакцию и содержит повышенное количество аммиака и различных аминокислот. В плазме крови и спинномоз­говой жидкости больных обнаруживается повышенный уровень аммиака и глютамина.

Для диагноза заболевания, наряду с клинической симптома­тикой, существенное значение имеет щелочная реакция мочи, повышенное содержание аммиака в крови и моче, аминоацидурия и особенно гиперглютаминемия.

С лечебной целью применяются ограничения белка в диете, противоацидотическая терапия, глютаминовая кислота.

Первичный биохимический дефект и патогенетические меха­низмы заболевания неизвестны.

Наряду с формами гиперпролинемии, передающимися аутосомно-рецессивным путем, описаны доминантно наследуемые случаи заболевания.

По-видимому, существует несколько форм нарушения обмена пролина. При одной из них у детей наблюдается отставание ум­ственного и физического развития, роста, веса. В плазме крови обнаруживается высокое содержание пролина, в моче — гиперпролинурия, а также короткоцепочечные пептиды, содержащие в своей структуре пролин. Описан семейный случай гиперпролинемии такого рода с рецессивным типом наследственной передачи. Содержание пролина в крови больных детей достигало 466— 1046 мкмоль на 1 л, в моче — 1266 мкмоль за сутки.

При другой форме гиперпролинемии имеют место глухота, умственное недоразвитие, врожденная гипоплазия почек, судороги, электроэнцефалографические нарушения.

С нарушением обмена пролина связывают развитие osteogene­sis imperfecta, наследование которого происходит, по мнению Langness и Behnke (1970), скорее по аутосомно-доминантному, чем по рецессивному типу. Патогенез этого заболевания связан с генерализованным поражением соединительной ткани — обна­ружено на основании исследования уровня гидроксипролина, что у больных osteogenesis imperfecta резко снижено содержание коллагена в материале кожных биопсий.

Гинерпролинемия диагностируется на основании определения повышенного уровня пролина в крови и моче. Избыток пролина обусловливает положительную реакцию с изатином.

Первичный биохимический дефект неизвестен.

Патогенез заболевания связан, по всей вероятности, с нару­шенным переходом триптофана из желудочно-кишечного тракта в кровь. При парентеральном введении больным триптофана нару­шений в его обмене не обнаруживается.

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивным путем.

Характерным симптомом клинической картины синдрома явля­ется синее окрашивание пеленок при пропитывании их мочой больного. Кроме того, типично развитие нефрокальциноза. В моче определяется повышенный уровень индикана и индол-3-уксусной кислоты, количество которых возрастает после пероральной на­грузки триптофаном.

Диагноз синдрома ставится на основании характерной клини­ческой картины. Вспомогательным методом диагностики может быть исследование с нагрузкой триптофаном, после которой в моче определяется повышенное количество индикана и индол-3-уксусной кислоты.

Метилмалоновая ацидемия и ацидурия

Этот обменный дефект описан впервые в 1968 г. Первичное биохимическое нарушение неизвестно, но полагают, что накопле­ние метилмалоновой кислоты обусловлено недостаточностью одного из двух ферментов, участвующих в превращении метилмалонил-кофермента А в сукцинил-кофермент А. Возможно, этим ферментом является изомераза метилмалонил-кофермента А. Мета­болическими предшественниками метилмалонил-кофермента А являются валин, изолейцин, треонин, метионин. Имеющийся мета­болический блок ведет к накоплению этих аминокислот и к повы­шенному их переходу в метилмалоновую кислоту.

Клинически метилмалоновая ацидемия и ацидурия характери­зуются полиурией, обезвоживанием организма, отставанием физи­ческого и умственного развития.

Имеющееся снижение энзиматической активности может быть в той или иной мере устранено с помощью введения больших доз витамина В12 (1 мг в сутки).

Первичным биохимическим Дефектом при этом заболевании является недостаточность фермента цистатионинсинтетазы, в ре­зультате которой в организме больного накапливаются повышен­ные количества гомоцистина. Концентрация гомоцистина в крови больных повышается после нагрузки метионином, промежуточным продуктом обмена которого в норме является гомоцистин.

Гомоцистинурия наследуется аутосомно-рецессивно.

Для клинической картины гомоцистинурии наиболее характер­ны поражения органа зрения. Чаще всего отмечается подвывих хрусталика, но встречаются также катаракта, глаукома, атрофия зрительного нерва, миопия высоких степеней и др.

Среди типичных симптомов гомоцистинурии обычно указыва­ют нарушение умственного развития. Однако В. В. Гапузов (1973) в группе обследованных им больных случаев задержки умствен­ного развития не выявил. Учитывая частоту этих больных в шко­лах для слабовидящих, им в нашей лаборатории (лаборатории медицинской генетики) было предпринято исследование гомоцисти­нурии в этом контингенте больных. Всего с помощью цианиднитропрусеидного теста было обследовано 400 слабовидящих детей. На втором этапе с целью идентификации гомоцистина в моче боль­ных проводили высоковольтный электрофорез. Было обнаружено 8 больных гомоцистинурией. Основным проявлением заболевания явилась разнообразная патология органов зрения.

У некоторых больных гомоцистинурией имеют место нерезко выраженные изменения скелета, напоминающие изменения, на­блюдающиеся при болезни Марфана. Однако сходство гомоцисти­нурии с болезнью Марфана длительно переоценивалось (В. В. Га­пузов).

Следует иметь в виду, что болезнь Марфана наследуется аутосомно-доминантно в отличие от рецессивно наследуемой гомо­цистинурии; психическое развитие при болезни Марфана нормаль­ное, при гомоцистинурии может быть заторможенным; со сто­роны костно-суставного аппарата при болезни Марфана характер­ными симптомами являются арахнодактилия и повышенная под­вижность суставов, в то время как при гомоцистинурии наиболее типичны остеопороз, наклонность к переломам костей, а арахно­дактилия наблюдается часто, Но непостоянно; со стороны сосуди­стой системы при болезни Марфана имеет место расширение или аневризма аорты, дефекты перегородок сердца, дилятация фиб­розного кольца митрального клапана, при гомоцистинурии — расширение и тромбозы артериол и артерий средней величины; как при болезни Марфана, так и при гомоцистинурии наблюдается высокий рост и одинаково часто подвывих хрусталика.

Моча больных гомоцистинурией при цианиднитропруссидиом тесте дает розово-красную или свекловичную окраску.

Для диагностики заболевания важно идентифицировать в моче гомоцистин. Однако нужно иметь в виду, что появление гомоцис­тина в моче может быть связано с нарушением активности не только цистатионинсинтетазы, но и реметилирующего энзима тетрагидрофолатгомоцистин-метилтрансферазы. Развивающееся в этих слу­чаях заболевание будет иметь иной генез, чем классическая гомоцистинурия, чем, может быть, и объясняется описываемая полиморфность клиники гомоцистинурии.

Для лечения гомоцистинурии применяется ограничение метио­нина в диете и витамин В.

источник

Лейциноз – наследственное заболевание, которое связанно с нарушением аминокислотного обмена, имеет аутосомно-рецисивный тип наследования. Встречается очень редко.

Заболевание, как самостоятельная нозологическая единица, было выделено в 1954 году. В английской и американской медицинской литературе оно более известное, как болезнь кленового сиропа. Заболевание получило такое название из-за специфического запаха мочи, который имеет схожесть с запахом сиропа из клена. При данной патологии организм ребенка не способен усваивать некоторые аминокислоты: лейцин, изолейцин, валин. Специфический запах моча приобретает из-за наличия вещества, образующегося из лейцина.

Причина заболевания – отсутствие или снижение активности в организме малыша фермента декарбоксилазы альфа-кетокислот. Именно из-за этого организм больного ребенка не способен переработать аминокислоты, они накапливаются в мочи и крови в непереработанном виде и совершают токсическое воздействие на ребенка.

Первые симптомы заболевания у малыша начинают проявляться, спустя 3-14 дней с момента рождения. Ребенок тихо монотонно плачет, отказывается от кормления. Могут возникать частые срыгивания или рвота при попытке накормить малыша.

Наиболее характерный признак заболевания – особый запах мочи у ребенка, который имеет схожесть с запахом кленового сиропа (отсюда и название патологии) или жженого сахара.

Различают несколько форм заболевания:

Классическая или острая форма – проявляется сразу же с первых дней жизни малыша. Она характеризуется стремительным нарастанием симптоматики. Прогноз неблагоприятный даже при достаточном лечении.

Промежуточная форма – ее первые проявления возможны в возрасте 5 месяцев – 7 лет. Это кратковременные расстройства координации движений, что сопровождаются исходящим от ребенка характерным запахом. Такие приступы могут вызывать респираторные заболевания, нарушения питания, стрессовые ситуации и другие. В межприступном периоде чаще свего нет отклонений от нормы в состоянии ребенка.

Интермиттирующая или прерывающаяся форма – протекает волнообразно, ее первые проявления возникают в период с 5-месячного возраста и до двух лет. Приступ может спровоцировать любой фактор, который для детского организма может быть стрессовым: оперативные вмешательства, простудные заболевания, нарушение диеты, вакцинация и т.п. Проявляется прогрессирующим обезвоживанием, выраженной рвотой, нарушением координации движений и приступами судорог. В том случае, если не будет надана своевременная медицинская помощь, развивается кома или ступор с дальнейшим летальным исходом.

В межприступный период состояние малыша, как правило, удовлетворительное, а биохимические показатели могут быть в пределах нормы. Дети с лейцинозом отстают в психомоторном и физическом развитии.

Диагностика заболевания основана на следующих моментах:

• анамнез заболевания и жалобы родителей – первое возникновение симптомов (плач, беспокойствие, особый запах мочи, отказ от пищи), как они менялись со временем.
• общий осмотр ребенка – общее поведение (вялость, плаксивость), опеределение тонуса мышц, взвешивание (нет ли отставания от возрастной нормы).
• выделение с мочой нерасщепленных аминокислот в большом количестве (валина, изолейцина и лейцина), из-за чего моча приобретает запах «кленового сиропа».
• Анализ мочи – реакция с 2,4-динитрофенилгидразином положительная.
• В крови определяется количественное измерение нерасщепленных аминокислот. Для этого забирают кровь с пальца или вены, анализ проводится на особых карточках фильтровальной бумагой. Данный метод позволяет обнаружить вовремя повышение уровня аминокислот в крови, скорректировать лечение или диету, и не допустить, чтобы состояние ребенка ухудшилось.

Далее проводят исследования, которые направленны на выявление изменений в органах и системах, которые вызывает заболевание.

При планировании беременности необходимо пройти медико-генетическое консультирование для опеределения возможности рождения больного ребенка, если подобное заболевание есть у кровных родственников и родителей.

Лечение лейциноза заключается в снижении уровня валина, изолейцина и лейцина в плазме крови.

С этой целью используется специальная диета, в которой белок заменяют особой микстурой, состоящей из 18 аминокислот, при этом их пропорция такая же, как в женском молоке. В данной смеси углеводы заменяют декстрин-мальтозой, жиры в ней в виде кукурузного масла.

Кроме того, показан прием витаминов и минеральных веществ. Как только состояние ребенка улучшается, нормализуется мышечный тонус, появляется аппетит, в рацион питания можно ввести немного коровьего молока. Через некоторое время можно дать немного овощей и фруктов, содержащих белок.

Но даже при коррекции питания дети, болеющие лейцинозом, отстают в психомоторном развитии и плохо набирают вес. Дальнейший прогноз неблагоприятный.

источник

Болезнь Кленового Сиропа (Maple Syrup Urine Disease, лейциноз, разветвлённоцепочечная кетонурия, болезнь мочи с запахом кленового сиропа, болезнь кленового сиропа) — врожденный дефект метаболизма аминокислот, приводящий к появлению в моче большого количества валина, лейцина, изолейцина и аллоизолейцина, вследствие чего она приобретает запах кленового сиропа.

Впервые это заболевание описано в 1954 г. В английской и американской литературе оно больше известно под названием болезни кленового сиропа из-за запаха мочи, который похож на запах сиропа из кленового дерева.

Наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования встречается с частотой 1 на 120-300 тыс. новорождённых.

Первичный биохимический дефект заключается в отсутствии или резком снижении активности ферментной системы, обеспечивающей окислительное декарбоксилирование трёх аминокислот — лейцина, изолейцина и валина. В результате в организме накапливаются эти аминокислоты и их предшественники. Наиболее патогенно накопление лейцина.

Заболевание начинает проявляться через 3-14 дней после рождения ребенка: малыш отказывается от пищи, тихо плачет, могут быть частые срыгивания и даже рвота. Если не обратиться за врачебной помощью, могут развиться подергивания отдельных групп мышц, мышечный тонус увеличивается, в связи с чем все тело вытягивается, а нижние конечности скрещиваются.

При тяжелом течении болезни могут наступить нарушения дыхания и сознания, и, если с первых недель жизни лечение не проводилось, прогноз заболевания плохой. Такие дети резко отстают в весе и психомоторном развитии.

Напоминающий кленовый сироп своеобразный запах мочи больных , в которой обнаруживается присутствие аминокислот с разветвлённой цепью.

При проведении селективного скрининга моча дает положительную реакцию с 2,4-динитрофенилгидразином .

При лечении используют смеси аминокислот и белковые гидролизаты , освобождённые от аминокислот с разветвлённой цепью.

Состоит в снижении уровня лейцина, изолейцина и валина в плазме крови, для чего применяется специальная диета, в которой вместо белка назначается особая микстура, состоящая из смеси 18 аминокислот в той пропорции, как и в женском молоке. Жиры в такой смеси присутствуют в виде кукурузного масла, а углеводы заменяются декстрин-мальтозой. Также добавляются минеральные вещества и витамины. Как только общее состояние ребенка улучшается, появляется аппетит, нормализуется мышечный тонус, в рацион вводится небольшое количество коровьего молока. Фрукты и овощи, которые также содержат белок, но в небольшом количестве, разрешается давать ребенку уже с 3 месяцев. В 6-8 месяцев в рацион вводят желатин, который не содержит указанных аминокислот. С 9,5 месяцев ежедневная порция молока составляет 120 мл.

Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о Лейциноза (болезни кленового сиропа), ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору – клиника Euro lab всегда к Вашим услугам! Лучшие врачи осмотрят Вас, изучат внешние признаки и помогут определить болезнь по симптомам, проконсультируют Вас и окажут необходимую помощь и поставят диагноз. Вы также можете вызвать врача на дом. Клиника Euro lab открыта для Вас круглосуточно.

Как обратиться в клинику:
Телефон нашей клиники в Киеве: (+38 044) 206-20-00 (многоканальный). Секретарь клиники подберет Вам удобный день и час визита к врачу. Наши координаты и схема проезда указаны здесь. Посмотрите детальнее о всех услугах клиники на ее персональной странице.

Если Вами ранее были выполнены какие-либо исследования, обязательно возьмите их результаты на консультацию к врачу. Если исследования выполнены не были, мы сделаем все необходимое в нашей клинике или у наших коллег в других клиниках.

У Вас ? Необходимо очень тщательно подходить к состоянию Вашего здоровья в целом. Люди уделяют недостаточно внимания симптомам заболеваний и не осознают, что эти болезни могут быть жизненно опасными. Есть много болезней, которые по началу никак не проявляют себя в нашем организме, но в итоге оказывается, что, к сожалению, их уже лечить слишком поздно. Каждое заболевание имеет свои определенные признаки, характерные внешние проявления – так называемые симптомы болезни. Определение симптомов – первый шаг в диагностике заболеваний в целом. Для этого просто необходимо по несколько раз в год проходить обследование у врача, чтобы не только предотвратить страшную болезнь, но и поддерживать здоровый дух в теле и организме в целом.

Если Вы хотите задать вопрос врачу – воспользуйтесь разделом онлайн консультации, возможно Вы найдете там ответы на свои вопросы и прочитаете советы по уходу за собой. Если Вас интересуют отзывы о клиниках и врачах – попробуйте найти нужную Вам информацию в разделе Вся медицина. Также зарегистрируйтесь на медицинском портале Euro lab, чтобы быть постоянно в курсе последних новостей и обновлений информации на сайте, которые будут автоматически высылаться Вам на почту.

источник

Клинические проявления, диагностика и возможности лечения важнейших генетически детерминированных заболеваний, связанных с патологией обмена органических кислот у детей

Научный прогресс в области клинической и молекулярной генетики, биохимии в последние десятилетия предопределил условия, позволившие выделить из ранее не дифференцированных состояний обширную группу “новых” болезней детского возраста, связанных с

Научный прогресс в области клинической и молекулярной генетики, биохимии в последние десятилетия предопределил условия, позволившие выделить из ранее не дифференцированных состояний обширную группу “новых” болезней детского возраста, связанных с нарушением обмена веществ. Эти заболевания отличаются резким нарушением развития детей, тяжестью течения и в совокупности занимают существенное место среди причин инвалидности и смертности детского возраста [2]. Трудности верификации отдельных болезней связаны с полиморфизмом клинической картины, отсутствием в большинстве случаев ярко выраженных, характерных проявлений, необходимостью использования с целью диагностики специальных методов исследования, а также недостаточной осведомленностью педиатров о большинстве относительно редких форм наследственных нарушений обмена веществ.

Среди разнообразных наследственных болезней обмена термином “органические ацидемии” обозначается большая группа заболеваний, которые проявляются поражением нервной и других систем и характеризуются накоплением органических кислот в биологических жидкостях организма [4].

К первой категории болезней относятся состояния, обусловленные наследственной недостаточностью ферментов, осуществляющих различные этапы преобразования углеродной цепи окси- и кетокислот — производных аминокислот лейцина, изолейцина, валина, лизина, тирозина, гамма-аминомасляной кислоты и некоторых других. В эту группу входят такие заболевания, как лейциноз, тирозинемия 1-го и 3-го типов, глутаровая ацидемия 1-го типа, пропионовая, метилмалоновая, изовалериановая ацидемии, множественный карбоксилазный дефицит и др.

Подавляющее большинство этих болезней проявляется в раннем возрасте, часто в периоде новорожденности. Первые признаки возникают остро, в виде нейродистресс-синдрома (синдрома острых неврологических нарушений) — наблюдаются повышенная возбудимость (или угнетение) функций нервной системы, судороги, расстройства дыхания (апноэ, ацидотическое дыхание или одышка), мышечная гипотония, анорексия, рвота, иногда атетозы, экстрапирамидные расстройства. Эти состояния повторяются в последующие периоды жизни, причем очередные приступы, как правило, связаны с нарушением режима питания или присоединением инфекции. Постепенно обнаруживается задержка нервно-психического, а иногда и физического развития; у некоторых детей отмечается увеличение размеров печени.

В крови в острой фазе болезни определяются признаки декомпенсированного метаболического ацидоза, нередко кетоз и гипогликемия, повышение концентрации аммония, а также анемия, лейкопения. Как в крови, так и в моче в избытке обнаруживаются органические кислоты. Весьма характерно для многих органических ацидемий аминокислотного ряда появление специфического запаха мочи и пота: запах кленового сиропа — при лейцинозе, сыра или потных ног — при изовалериановой ацидемии, вареной капусты — при тирозинемии 1-го типа и др. Однако этот признак может отсутствовать.

Ко второй категории относятся патологические состояния, обусловленные нарушением биоэнергетических процессов (цикл Кребса), тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования в митохондриях клеток. Данную группу составляют синдромы Кернса-Сейра, Лея, MELAS (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные приступы), MERRF (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, разорванные красные фибриллы), NARP (нейропатия, атаксия, пигментный ретинит), лактат-ацидоз и другие виды митохондриальной миопатии. Эти заболевания обычно отличаются тяжестью течения, манифестацией преимущественно в детском возрасте, иногда в неонатальном периоде, хотя известны некоторые формы патологии, проявляющиеся у взрослых. Основные клинические симптомы включают: задержку развития, гипотонию, резкую мышечную слабость, беспокойство или сонливость, судороги, дыхательные расстройства (нейродистресс-синдром), атаксию, кардиомиопатию, нарушение сердечного ритма, нередко офтальмоплегию, нистагм, атрофию зрительных нервов, пигментный ретинит, иногда снижение слуха. Общим для всех этих заболеваний признаком является ацидоз, накопление молочной и пировиноградной кислот в крови и моче. Морфологически в мышцах выявляются различные нарушения строения митохондрий, а также своеобразные изменения мышечных волокон (разорванные красные фибриллы).

Третью категорию болезней, связанных с патологией обмена органических кислот, составляют заболевания, вызванные нарушением транспорта или митохондриального окисления жирных кислот. В эту группу входят: системный дефицит карнитина, дефицит карнитин пальмитоил трансферазы, дефицит длинно- средне- и короткоцепочечных ацил-КоА дегидрогеназ, дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА лиазы и др. Большинство заболеваний проявляется в раннем детском возрасте, однако некоторые формы нарушенного транспорта жирных кислот отличаются поздним началом и относительно доброкачественным течением.

Среди характерных для данной группы болезней симптомов можно выделить: упорную рвоту, мышечную слабость и гипотонию, нерезко выраженное и непостоянное увеличение печени, при некоторых формах болезни кардиомиопатию, эпизоды мышечных болей и миоглобинурии. Приступы обычно провоцируются длительным голоданием (более 12 часов) или физической нагрузкой.

К специфическим особенностям этого вида патологии относится сочетание гипогликемии с гипокетонемией, аномальный состав органических кислот мочи (повышенное выведение жирных кислот с различной длиной углеродной цепи), снижение уровня свободного карнитина в плазме при увеличении содержания его эстерифицированных форм. Морфологическое исследование выявляет липидные включения в мышечной ткани, жировую инфильтрацию печени. Представленные заболевания являются одной из причин синдрома внезапной младенческой смерти и синдрома Рейе.

Две последние категории болезней, по существу, представляют собой единую группу — митохондриальную патологию, которая сопровождается органической ацидурией.

По способам наследственной передачи среди митохондриальных болезней выделяют [11]:

• заболевания, наследуемые моногенно по менделевскому типу, при которых в связи с мутацией ядерных генов нарушаются структура и функционирование митохондриальных белков или изменяется экспрессия митохондриальной ДНК;
• болезни, вызываемые мутациями митохондриальных генов, которые в основном передаются потомству по материнской линии.

Особое место среди органических ацидемий занимают патологические состояния нарушенного пероксисомного окисления жирных кислот с очень длинной углеродной цепью (С 22 и выше). Среди пероксисомных болезней выделяют три группы в зависимости от степени функциональных и морфологических нарушений пероксисом [9,10]:

• с общей дисфункцией пероксисом; при этом морфологически в тканях пероксисомы практически отсутствуют или их количество и размеры существенно уменьшены (цереброгепаторенальный синдром Цельвегера, неонатальная адренолейкодистрофия, младенческий тип болезни Рефсума и др.);
• с нарушением активности нескольких пероксисомальных ферментов при морфологически не измененных пероксисомах (синдром псевдо-Цельвегера, гиперпипеколовая ацидемия и др.);
• с нарушением активности одного определенного фермента и нормальным количеством пероксисом (взрослый тип болезни Рефсума, Х-сцепленная адренолейкодистрофия, псевдоадренолейкодистрофия и др.).

Пероксисомные болезни могут проявляться в раннем детском возрасте, в том числе в периоде новорожденности (цереброгепаторенальный синдром Цельвегера, синдром псевдо-Цельвегера, младенческий тип болезни Рефсума, неонатальная адренолейкодистрофия). Ряд заболеваний манифестирует в более позднем подростковом периоде (взрослый тип болезни Рефсума, Х-сцепленная адренолейкодистрофия). Пероксисомная патология в основном отличается тяжестью поражения нервной системы, задержкой развития, судорогами, мышечной гипотонией, черепно-лицевой дизморфией, увеличением печени. Некоторым формам свойственна диспропорция скелета с укорочением проксимальных отделов конечностей. Характерно снижение зрения (катаракта, пигментный ретинит) и слуха. Среди биохимических изменений обращает внимание органическая ацидурия в виде повышенной экскреции жирных кислот с большим числом атомов углерода, гипохолестеринемия, повышенная экскреция пипеколовой кислоты, а также дефицит синтеза плазмалогенов, нарушение обмена фитановой кислоты, увеличение в сыворотке уровня промежуточных метаболитов желчных кислот.

Анализ клинических и биохимических проявлений органических ацидемий различного происхождения убеждает в их значительном фенотипическом сходстве. Первые признаки нарушенного состояния у детей появляются, как правило, в раннем возрасте. К ним, за редкими исключениями, относятся: прогрессирующее течение болезни, нарушение физического, статико-моторного развития и умственная отсталость, судороги, гипотония мышц, повышенная возбудимость или угнетение центральной нервной системы, рвота, респираторные расстройства.

Клинические и биохимические признаки Органические ацидемии аминокислотного ряда Митохондриальные нарушения окислительного фосфорилирования Болезни нарушения b-окисления Пероксисомные болезни Задержка развития + + ± + Судороги + + ± + Гипотония и мышечная слабость + ++ + + Угнетение ЦНС + ± + – Нарушения дыхания + + + ± Упорная рвота + ± + – Мышечные боли – ± + – Кардиомиопатия – + + – Гепатомегалия – – ± + Черепно-лицевая дисморфия – – – + Укорочение конечностей – – – ± Снижение зрения – + – + Снижение слуха – – – + Необычный запах мочи + – + – Гипогликемия – – + – Ацидоз + + + – Кетоз + – – – Гипераммониемия ± – ± – Миоглобинурия – – + – Гипохолестеринемия – – – + Органическая ацидурия + + + +